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非小细胞肺癌免疫治疗的新突破：Pepinemab联合阿维鲁单抗

2020年04月28日

作者：肺癌MDT

来源：肺癌多学科会诊

来自“肿瘤临床免疫研讨会”（奥兰多）的报道：根据 1b/2 期试验的中期结果，pepinemab 与阿维鲁单抗（Avelumab）联合的免疫治疗方案耐受性良好，显示出在治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者方面具有强大的抗肿瘤活性。

轴突导向因子4D（semaphorin 4D）的抗体 pepinemab 联合阿维鲁单抗对既往免疫治疗者的疾病控制率达到 59%，对未经免疫治疗患者的疾病控制率为 81%。

佛罗里达州坦帕市的莫菲特癌症中心的医学博士迈克尔·拉赫曼·沙菲克在ASCO-SITC 临床免疫肿瘤学研讨会上报告了这些结果。

CLASSICAL-Lung 试验最初将 12名未曾免疫治疗过的 IIIb/IV 期 NSCLC患者纳入剂量爬坡阶段，Pepinemab的剂量从 5、10到 20mg/kg，并且同时注射阿维鲁单抗 10 mg/kg，每 2周一次。

然后，该试验将 50 位 IIIb/IV期患者，包括 18 名未经过免疫治疗患者和 32 名既往免疫治疗失败的患者纳入 II 期的剂量扩展阶段。

沙菲克博士说，根据剂量爬坡的结果，pepinemab 和阿维鲁单抗在扩展阶段的剂量都选择 10mg/kg。他解释说，所有 3个剂量都是安全的，但"当采用 10 mg/kg 剂量时与靶点的结合已达到饱和"。

疗效和安全性

"总的来说，安全数据令人鼓舞，"沙菲克博士说。"这是一个耐受性非常好的组合，没有涉及安全信号。最常见的不良事件是 1级和 2级疲劳、寒战、发热，没有引起 5级不良反应事件。

在疗效分析中，有 29 名可评价患者在既往免疫治疗失败（疾病进展）后接受了 pepinemab 和阿维鲁单抗治疗，并接受了至少 6个月的跟踪治疗。其中 2 名患者经确诊部分反应（PR），15 人病情稳定，疾病控制率为 59%。5 名患者的临床益处持续至少 23 周，3 名患者最后继续接受积极治疗，其中 1人接受了 1年以上的治疗。

在 21 名既往未接受过免疫治疗且疗效可评价的患者中，有 5人确认获得PR，12 人病情稳定，疾病控制率为 81%。3 名患者的临床获益至少持续一年，其中 2 例在最后一次访视时还在继续接受治疗。

沙菲克博士指出，对同一病变在治疗前、后间隔约 5周进行两次活检，表明"活的肿瘤已极大幅度地减少"。同时发现大多数获得 PR 或 SD 的肿瘤在治疗后都有 CD8+T 细胞密度增加。

作用机制

尽管免疫疗法的进步，非小细胞肺癌经常会对现有药物发生原发性耐药或获得性耐药，但轴突导向因子4D “似乎总能把微环境的平衡转变为髓系细胞介导的免疫抑制和促进肿瘤生长的状态” 沙菲克博士说。

"我们认为，通过pepinemab阻断轴突导向因子4D能够有助于解除这种免疫抑制环境，并且似乎还能刺激 T细胞的渗透，并改善这些肿瘤组织中的 T细胞的活性"他补充说。他接着解释说，作用机制一般是通过抑制髓系细胞转运到肿瘤并抑制这些细胞分泌细胞因子。

此外，更重要的是对于癌症免疫治疗，在临床前模型发现轴突导向因子4D抗体与各种检查点抑制剂有协同作用，包括 PD-L1抑制剂阿维鲁单抗和其他药物，沙菲克博士说。

事实上，这些早期的CLASSICAL -Lung试验结果"确实支持作用这样的作用机制：在微环境中髓样细胞所诱导的免疫抑制得以逆转，并改善T细胞渗透及其活性"，它们支持在晚期 NSCLC 经抗肿瘤治疗进展后，再联合轴突导向因子4D抗体和检查点抑制剂会有潜在好处。

休斯敦得克萨斯大学MD安德森癌症中心的受邀讨论者蒂莫西A·叶博士说，"抑制轴突导向因子4D会促进有功能的免疫细胞渗透到肿瘤微环境，因此这是一种合理的方式，抑制NSCLC和其他癌症的进展"。

叶博士说，CLASSICAL-Lung 试验"没有一路爬坡到最大耐受剂量，但确实表明治疗期间 CD8阳性T 细胞向肿瘤内渗透增加能持续很长时间，包括 79%的 PD-L1低表达或无表达的患者，证明了其作用机制”，叶博士说，他注意到了未经免疫治疗者和免疫治疗抵抗患者都有治疗反应。

因此，关键问题是，“这是NSCLC的积极有效组合吗？” 叶博士说，“在我看来，是的，但还要看将来能否通过注册”。

下一步研究

叶博士建议针对PD-L1低表达或阴性的NSCLC人群，考虑在 pepinemab/阿维鲁单抗组合基础上增加化疗，或者"直接进入随机2/3期试验：对比帕博利珠单抗联合化疗”。

"研究者也应该考虑把这种组合用到NSCLC以外的其他肿瘤”。

叶博士补充说，关于轴突导向因子4D抗体，还可以联合其他药物，如抗CTLA-4 或抗-LAG3，甚至三药联合都值得研究。

参考文献

https://www.mdedge.com/hematology-oncology Shafique MR et al. ASCO-SITC 2020, Abstract 75 发布日期：2020-4-20

排版编辑：PD