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全面剖析JMIT研究：化疗联合TKI开启EGFR突变患者一线治疗新局面

2015年09月09日

第十六届世界肺癌大会（WCLC）已于2015年9月6日如期举行。作为肺癌领域最大的国际会议之一，WCLC云集了世界范围内的优秀临床医生和科学研究者，一起于为期4天的会议中探讨和交流领域内的最新研究进展。

当地时间9月8日，吉林省肿瘤医院院长程颖教授发表了［吉非替尼联合/不联合培美曲塞一线治疗EGFR突变的东亚晚期NSCLC患者的开放性、Ⅱ期研究］的口头报告。

此项研究（暨JMIT研究）是一项随机、多中心、开放、平行对照的II期研究，以EGFR活化突变的东亚人群为研究对象，对EGFR-TKI和化疗的同步联合治疗模式进行了探索。这种联合治疗模式能否为EGFR突变患者一线治疗带来更大的获益？又是否会增加毒性导致患者不能耐受？

带着这样的问题让我们随小编一起看看这个研究：

研究介绍

EGFR作为非小细胞肺癌（Non-small cell lung cancer, NSCLC）靶向治疗的重要靶点，在亚裔人群中呈高频率突变，一线EGFR TKIs+二线化疗的治疗模式已成为EGFR敏感突变晚期NSCLC病人的标准治疗选择。但由于身体状态、药物毒性及个人意愿等原因，仍有部分病人没有接受二线化疗，影响了总生存期。如何延缓EGFR TKIs耐药的发生、优化治疗方案从而最大程度提高一线治疗疗效、延长生存期始终是临床关注的问题，目前主要的策略包括：将EGFR TKIs与其他药物联合应用，如TKIs与有协同作用的化疗药物联合、TKIs与其他作用机制的靶向药物联合（贝伐单抗、Tivantinib等）；此外，也试图通过研发三代EGFR TKIs及新靶点药物解决上述问题。

JMIT研究设计始于2011年，EGFR TKIs药物在EGFR敏感突变的晚期NSCLC一线治疗中的主导地位刚刚确立不久，探讨如何在TKIs药物的基础上“锦上添花”对于延长病人的生存期有重要的临床意义。培美曲塞作为晚期非鳞癌治疗的优选药物，较其他化疗药物具有更低的毒性谱和更好的临床耐受性，临床前显示培美曲塞等化疗药物和EGFR-TKI联合应用可产生协同作用，因此更适合作为联合治疗的用药选择。基于上述原因，开展了针对于东亚人群的JMIT研究，以期能提高EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者一线治疗的疗效。

JMIT研究是一项在东亚人群中进行的随机、多中心、开放、平行对照的II期研究。主要目的为评估吉非替尼+培美曲塞相对吉非替尼单药一线治疗EGFR突变患者能否延长PFS。次要观察终点包括OS、ORR、DCR、Qol、安全性。入组患者为初治的、EGFR敏感突变的IV期非鳞NSCLC患者，ECOG PS 0-1，以2:1的比例随机分配到吉非替尼（250 mg/d）+培美曲塞（500 mg/m2,q3w）组（G+P）和吉非替尼（250 mg/d）单药组（G），两组治疗均进行到出现疾病进展或不能耐受的毒性为止。

2012年2月至2013年8月，共有191例患者入组，其中G+P组126例，G组65例。G+P联合组的中位PFS相对G单药组显著延长近5个月（15.8m vs 10.9m，HR=0.68，95% CI 0.48-0.96, P=0.029），疾病进展风险显著降低了32%。PFS的亚组分析显示，包括常见EGFR突变亚型亚组（19、21外显子突变）在内，几乎所有亚组都一致地显示了G+P组的PFS获益。此外两组ORR相当，而联合治疗组的DOR较单药组延长4.1个月。这些结果提示，联合培美曲塞治疗也许会延缓耐药的发生，可能与两种药物之间产生协同效应有关，需要开展相关生物标记物研究以对联合治疗的机制做更进一步的诠释。此外，这种PFS获益是否能够最终转换成OS获益，是我们评估联合治疗能否带来生存获益的关键问题，目前OS结果尚未成熟，让我们拭目以待。

在安全性方面，与单药组相比，联合组3/4级药物相关TEAEs发生率有所升高（42.1% vs 18.5%）；SAE发生率分别为8.7% vs. 1.5%；因TEAEs而停药的患者比例在联合组较单药组略增加，分别为16.7%和9.2%；但致死性药物相关AE两组间无显著差异；总的来说，联合治疗仅带来1/2级的贫血、恶心、呕吐、乏力和转氨酶升高，TKIs相关的皮疹、腹泻、间质性肺炎并未随之增加，因此临床易管理，耐受性仍较好。

研究意义

如何将病人一线治疗的获益最大化仍是近年来临床医生关注的问题。从非选择人群到选择人群，从一线治疗到二线治疗，人们在EGFR TKIs和化疗的联合应用领域进行了诸多的尝试，期望可以进一步显著延缓疾病进展或耐药的发生，并转化为具有临床意义的生存获益，从而改变临床实践。目前，对于联合应用的最佳模式仍未达成共识，早些年开展的靶向同步化疗模式的INTACT、TRIBUTE、TALENT研究均因入组非选择人群而未能得到阳性结果，虽然换药维持治疗模式（SATURN）或间插治疗模式（FASTACT-II）均有生存获益，但2014年ASCO公布的NEJ005研究证实对于EGFR突变的晚期NSCLC患者，同步联合治疗较序贯治疗模式更胜一筹，并因此开展了同步联合治疗对比单药靶向治疗的III期临床研究(NEJ009)，由此可见同步联合治疗模式可能是提高一线治疗获益的较优选择。

JMIT研究以EGFR高频突变的东亚人群为研究对象，对靶向药物和化疗的同步联合治疗模式进行了进一步探索，虽然OS尚未成熟，但培美曲塞联合吉非替尼的PFS为15.8个月，相对于吉非替尼单药可带来将近5个月的PFS改善，且没有明显增加不良反应的发生率，这对EGFR敏感突变患者的一线治疗策略的选择有较大的指导意义，也期待OS数据的后续报道。

此外，在联合治疗模式中，EGFR TKIs 的最佳拍档如何选择也需要仔细斟酌。 JO25567研究中A+T治疗模式的PFS为16.0个月，与JMIT研究接近，但培美曲塞无论是在不良反应发生率还是在效价比方面都更具优势。另外，联合方案的设计中对药物协同作用以及毒性反应的考量也至关重要，虽然JMIT研究与NEJ009研究设计类似，但JMIT研究并未联合铂类药物，一方面因为有部分临床前研究显示EGFR-TKIs与铂类直接联合可能产生拮抗作用，另一方面铂类联合带来生存获益的同时也可能增加相关的治疗毒性，未来的临床应用中是否采用靶向联合含铂双药化疗方案仍值得探讨。