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【CDK4/6i学院】郝春芳教授：从2020 CSCO乳腺癌指南更新看CDK4/6抑制剂在中国的治疗选择

2020年04月30日

2020年4月10日，最新的2020年版《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南》（以下简称《指南》）在线发布，CDK4/6抑制剂全面进入激素受体阳性晚期乳腺癌Ⅰ级推荐。那么在临床中如何选择合适的患者合理应用CDK4/6抑制剂联合方案呢？CDK4/6抑制剂联合方案中的内分泌治疗药物有需要如何合理选择呢？【肿瘤资讯】特别邀请到来自天津医科大学肿瘤医院的郝春芳教授为您解读2020年 CSCO 乳腺癌指南激素受体阳性晚期乳腺癌更新要点，分享当前中国临床治疗选择。

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本次专题讲座，郝春芳教授首先介绍了2020年版《指南》重磅发布的背景：结合国际进展，涵盖中国贡献，更新基于循证，并兼顾临床可及性。这一秉承中国特色、集中国专家智慧的指南发布后必将能够知道中国乳腺癌诊疗实践。对于HR+复发转移乳腺癌，新《指南》在未经内分泌治疗、他莫昔芬治疗失败、非甾体AI治疗失败、甾体AI治疗失败的患者中均将CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗作为Ⅰ级推荐，部分分层增加其他靶向治疗推荐，同时将上一版《指南》中Ⅰ级推荐的内分泌单药治疗调整为Ⅱ级推荐。这些更新都是源于数项CDK4/6抑制剂联合治疗获得了明确的OS获益，而在亚洲人群、中国人群中，中国数据体现中国贡献。也正是基于CDK4/6抑制剂一线治疗、二线治疗系列临床研究，再兼顾药物可及性等多方面考虑后《指南》作出这样的更新。

郝教授除了结合《指南》更新详细解读更新数据，还对目前临床中对CSCO 乳腺癌诊疗指南应用过程中遇到的问题进行了详细的分析。

郝春芳教授认为，本次指南更新“改变很多，步子很快，期待很高，挑战很大”。临床实践中，临床医生则需要筛选合适内分泌治疗的优选人群，决定优选方案，并有序安排联合、单药以及化疗的适时转换。在治疗过程中，临床需要进行全程管理，监测和管理好不良反应，并做好疗效评价。归根到底，“在合适的时间，遇到合适的人”，对患者进行精准决策，以给患者最大获益。

郝春芳教授解答热点问题

问题一：甾体和非甾体失败是代表敏感还是继发耐药？

郝春芳教授：治疗失败可以理解为对某药耐药，但是不是强调一定按照原发耐药继发耐药的定义去区分，也不意味着完全不能再选用。更希望临床治疗前先判断药物敏感性，以及优选其他敏感药物。

问题二：术后辅助内分泌治疗结束两年疾病进展，选择CDK4/6抑制剂+AI还是CDK4/6抑制剂+氟维司群？

郝春芳教授：如果辅助内分泌治疗是TAM，先选CDK4/6抑制剂+AI，如果辅助内分泌治疗是AI，建议选CDK4/6抑制剂+氟维司群。

问题三：ER阳性，HER2阴性，淋巴结阴性早期乳腺癌，他莫昔芬治疗1年半，出现骨转移，下一步治疗怎么选？

郝春芳教授：若患者经济条件许可，优选CDK4/6抑制剂+AI，次选氟维司群等单药治疗；还要结合患者年龄等多方面因素。若目前患者有经济困难，也可以选择单药口服化疗。

问题四：指南中的路线图能代表哪类人群，继发耐药人群吗？

郝春芳教授：路线图并非单纯指耐药，分别代表内分泌治疗敏感和内分泌治疗耐药人群。对某个药物或某类药物耐药，不意味着对内分泌治疗耐药，路线图希望有助于强化临床思维，首先判断患者对内分泌治疗是否敏感，哪些方案优选。

问题五：请问服用CDK46的同时长期用升白药对疗效有影响吗？

郝春芳教授：服用CDK4/6抑制剂的同时，一般不建议用长效升白针。目前也没有临床研究显示长效升白针是否会影响CDK4/6抑制剂的疗效。从临床研究来看，CDK4/6抑制剂引起的白细胞降低多数可控，无需特殊处理。如果患者确实发生严重的3、4级白细胞下降，可以通过停药或通过短效升白针处理即可。口服升白药物可选，但疗效不确定。

问题六：请问哌柏西利什么时候能进医保？

郝春芳教授：哌柏西利是否能进医保，取决于国家的政策等多方面的因素。至少目前来看，哌柏西利还是有很大希望能够进入医保的。另外国产药物也正在积极研发，未来临床可选择的药物和方案都会越来越多。

问题七：吃氟维司群一年半，进展后加了CDK4/6抑制剂哌柏西利，吃哌柏西利时骨不疼，停药就疼。问能不能一直吃哌柏西利，中间不停药？

郝春芳教授：哌柏西利目前推荐的用药方案是用3周停1周。如果持续用药主要存在安全性管理的问题，因此目前并不推荐持续应用。也缺乏哌柏西利以更小的剂量维持用药的证据。如果患者出现骨痛，需要首先判断是疾病变化，还是因为由不良反应导致的，也要考虑患者合并用药的问题。建议目前应用哌柏西利还是按照标准方案、推荐剂量来应用。

问题八：新版的指南提升了CDK4/6抑制剂联合方案的推荐级别，降低了内分泌单药的推荐级别，是不是意味着现在应该尽可能用联合治疗？临床上郝教授是对联合方案和内分泌单药是怎么选择患者的呢？

郝春芳教授：该问题非常好，也是本次指南更新引起广泛关注的地方。2020版指南晚期乳腺癌内分泌治疗更新受到药物医保政策的变化影响，显得极富挑战，因为大部分药物都不在医保范围内，因此，要更多考虑到指南的先进性与广覆盖，以及对医保政策利好消息的期待，同时促进药品慈善政策的改善。靶向联合内分泌治疗作为I级推荐，的确是因为非常丰富的临床研究证据，专家组推荐联合方案作为I级推荐，这是指南先进性的体现。但是单药治疗仍然是临床可选方案，如果患者既往对内分泌治疗敏感，疾病负荷较小，这样的患者选择单药治疗亦可。但单药AI治疗的机会越来越小，AI辅助治疗应用非常广泛，所以主要面临氟维司群的选择。由于氟维司群被移出医保，患者经济压力也会影响治疗。制定方案时尽可能把握优化治疗的大原则，结合临床实践决策。疗效好，有明确PFS、OS获益的方案列为首选推荐。希望2020年，能够有医保政策的更多利好消息，使得临床决策更多从疗效出发。

问题九：请问继发内分泌耐药包括内分泌敏感和非内分泌敏感吗？

郝春芳教授：前面问题已谈到相关内容。继发内分泌耐药应主要强调曾经敏感，但目前某个药物治疗失败。根据疾病整体特征分析，如果适合再选用内分泌治疗，则强化内分泌方案优选，仍然有比较好的敏感性。

并非所有HR+/HER2-乳腺癌患者，在初始复发转移时只要是激素受体阳性，就一定要选择内分泌治疗。在决策化疗或内分泌治疗之前，一定要先判断对该患者来说哪种治疗方向是优选，这点非常重要。若判断患者对内分泌治疗敏感，再决定具体内分泌治疗方案。需要分步考虑。如辅助AI治疗的患者，2年左右时疾病进展，如果仍以骨、软组织、或肿瘤负荷较小的无症状内脏转移，选择CDK4/6抑制剂+氟维司群，仍会有比较好的疗效。

问题十：骨转移，唑来膦酸用了两年半了，还可以继续用吗？（现在病灶有进展）

郝春芳教授：目前双磷酸盐的用药最佳时长并没有严格规定。指南中根据前期安全性数据，推荐1-2年，从安全性角度来看没有问题。因为对于患者来说，抗肿瘤治疗是首要的治疗。双磷酸盐只是辅助治疗，是否持续应用需要根据患者的疾病状态来决定。一般来说，没有特殊症状，用药一年后适当延长用药间隔，可以3个月1次。如果骨转移较严重，伴有明显骨痛、高钙血症，双磷酸盐也可以再调整为标准的月方案进行使用，但是用药过程中需要严密监测不良反应。

问题十一：请问HR阳性胸壁转移患者，怎么选择治疗方案？

郝春芳教授：此问题较为宽泛。临床依然遵照治疗原则，首先了解患者既往辅助治疗用药方案，然后判断患者对内分泌治疗是否敏感。因为胸壁复发，并非内脏转移。整体来说，还是需要优选内分泌治疗。如果胸壁复发为孤立性的肿块，甚至可以考虑手术切除之后选择内分泌治疗维持。因此，对于胸壁复发的激素受体阳性乳腺癌患者，还是需要根据患者具体情况，具体分析用药方案。

问题十二：基因检测，比如ESR1，CYP2D6对他莫昔芬治疗失败有意义吗？

郝春芳教授：目前均没有明确的证据在他莫昔芬治疗前或他莫昔芬治疗进展后需要进行检测。对于CYP2D6，中国医学科学院肿瘤医院的马飞教授等团队进行了探索性研究。但目前尚无高级别证据来支持，需要更多的临床研究进行探索。对于ESR1检测，主要推荐AI治疗失败后，有条件的情况下可以选择ESR1检测。