激素受体阳性（HR+）晚期乳腺癌作为一个特殊的患病人群，除内脏危象外，一般首选内分泌治疗。绝经后HR+晚期乳腺癌患者内分泌治疗策略众多，涉及CDK4/6抑制剂哌柏西利、芳香化酶抑制剂（AI）以及氟维司群等多个药物，治疗方式有单药或联合之分。今天分享的一例患者在2005年行右乳癌保乳+腋下淋巴结清扫，术后行辅助放化疗+TAM辅助内分泌治疗，无病间期（DFI）达14年之久。后于2019.8复查提示疾病进展，伴肺转移、骨转移、多发淋巴结转移，经CDK4/6抑制剂哌柏西利联合AI治疗后，靶病灶及部分非靶病灶快速、持续缓解，疾病得以有效控制！本文就CDK4/6抑制剂哌柏西利联合AI在TAM治疗失败的绝经后不伴内脏危象HR+/HER2-晚期乳腺癌中的应用经验作一分享。
病例分享
吉林省肿瘤医院乳腺外二科主治医师
吉林省抗癌协会乳腺癌专业委员会青委
长春市医学会风湿病学专科委员会委员
中国抗癌协会会员
吉林省普外科医师协会会员
吉林省财政厅立项课题1项，第一作者发表核心期刊论文1篇、国家级期刊论文3篇、省级期刊论文1篇，SCI论文1篇
基本情况
女性患者，54岁，以“右乳癌术后14年余，右乳腺肿物破溃2个月”为主诉于2019年8月15日入院。
患者2005-4-7因“右乳癌”行右乳癌保乳+腋下淋巴结清扫术，术后病理：（右乳）浸润性小叶癌，肿物体积1.5cm×1.5cm×1cm，各切缘均净，淋巴结：1/13枚癌转移，I水平1/10，II水平0/3。组织学：ER++,PR++,HER-2（+/阴性）。术后分期：pT1N1M0，IIA期。2005-4至2005-9期间行T*4-AC*4辅助化疗，共计完成8周期化疗。并乳腺放疗，DT 4600cGY/23f/31天。2005.10-2010.9期间行TAM辅助内分泌治疗，用药方案为10 mg口服，一日二次，治疗时限为5年。
44岁绝经。否认肿瘤家族史。
体格检查
ECOG 1分，右乳乳晕旁表面皮肤破溃、结痂，伴周围癌结节，外象限查及3.5cm×3.0cm肿物，头部触及多发质硬肿物，最大约1.0cm×1.0cm。
乳腺彩超（2019.8）：右乳外下象限乳晕区可见一约3.4cm×2.0cm×1.8cm的低回声，边界不清，形态不规则。左乳、双腋下、双锁骨上未见异常。BI-RADS分级5类。
乳腺MRI（2019.8）：右乳外下象限异常强化肿物，病变长径约4.4cm，累及右乳头、皮肤，左乳未见异常。BI-RADS分级5类。
PET-CT（2019.8）：右乳癌术后：1.右乳及右侧胸壁多发结节，FDG代谢增高，考虑肿瘤复发；2.头部皮下结节，FDG代谢增高，考虑转移可能性大；3.右肺尖斑片影及索条影，FDG代谢无异常，考虑放疗后改变；4.双肺多发结节，FDG代谢未见明显增高，考虑转移可能性大；5.纵隔内及双肺门淋巴结，FDG代谢增高，考虑转移；6.降结肠FDG代谢增高，考虑炎性可能性大，请结合临床；7.多发骨转移瘤。
图1. 2019年8月乳腺彩超提示右乳外下象限乳晕区3.4cm×2.0cm×1.8cm低回声区，边界不清，BI-RADS分级5类
图2. 2019年8月乳腺MRI提示右乳外下象限异常强化肿物，病变长径约4.4cm，累及右乳头、皮肤，BI-RADS分级5类
图3. 2019年8月PET-CT提示右乳癌复发，多发转移
2005年4月术后病理：
（右乳）浸润性小叶癌，肿物大小1.5cm×1.5cm×1cm，各切缘均净，淋巴结：1/13枚癌转移，I水平1/10，II水平0/3。组织学：ER++,PR++,HER-2（+/阴性）。术后分期：pT1N1M0，IIA期。
2019年8月右乳复发肿物穿刺病理：
浸润性导管癌II级，免疫组化：ER（70%+++），PR（80%+++），Her-2（1+/阴性），Ki-67（5%+）。
临床诊断
右乳癌术后
右乳浸润性导管癌（T4N0M1，IV期）
多发骨转移
双肺多发转移？
头部皮下软组织转移
多发淋巴结转移
分子分型：Luminal A Her-2(-)型
患者于2019年8月15日入院，在完善相关辅助检查后，于8月23日行CDK4/6抑制剂哌柏西利联合AI治疗，并唑来膦酸抑制骨破坏治疗。治疗起效非常迅速，治疗一周时间内，头部皮下结节显著缩小并消失，患者症状明显改善。治疗期间，就不良反应而言，白细胞计数、中性粒细胞计数降低2级，贫血1级，并且没有血液学毒性事件发生以及因不良反应导致剂量调整。2020年1月份随访复查结果显示，靶病灶及部分非靶病灶持续缓解，疗效评估达到PR。
图4. 解救治疗后评估结果：靶病灶及部分非靶病灶持续缓解（PR）
专家点评
吉林省肿瘤医院乳腺二科主任 主任医师
吉林省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
吉林省抗癌协会乳腺癌专业委员会青年委员主任委员
中国医疗保健国际交流促进会乳腺疾病分会青年委员会委员
吉林省科技厅科研课题5项
吉林省科技厅科技进步三等奖1项
本例患者为一绝经后、无内脏危象HR+/Her2-型晚期乳腺癌患者，既往在2005年接受手术及术后放化疗治疗后，行TAM辅助内分泌治疗5年，从手术治疗开始计算，DFI长达14年之久。2019.8患者复查提示疾病进展，伴有多发转移（胸壁、骨、多发淋巴结、头部皮下软组织，肺转移）。对于这一不伴内脏危象、HR+/Her2-型晚期乳腺癌，给予CDK4/6抑制剂哌柏西利联合AI内分泌治疗，并唑来膦酸抑制骨破坏治疗，患者显示出持久临床获益，截至目前为止，疾病控制时间已超过6个月。结合本病例，接下来将会从以下几个方面对HR+晚期乳腺癌内分泌治疗进行详细解读：
根据《中国晚期乳腺癌临床诊疗专家共识（2018版）》，无内脏危象HR+晚期乳腺癌优选内分泌治疗。所谓内脏危象，是指由症状、体征、实验室检查、疾病快速进展确认的数个脏器功能异常，临床可表现为弥漫性肝脏转移、脑膜转移、骨髓转移或肺的癌性淋巴管炎。内脏危象并非单纯指存在内脏转移，而是指危重的内脏情况需快速有效治疗以控制疾病进展，尤其是指进展后就失去化疗机会的情况。一项法国真实世界大样本研究[1]分析了2008年1月至2014年12月期间新诊断并接受初始治疗的HR+/HER2-转移性乳腺癌患者，纳入患者必须为AI敏感（既往未接受过AI治疗或最后一次AI辅助治疗后1年以上出现复发）人群。最终共入组6265例患者，其中仅接受内分泌治疗者为2733例(43.6%)，接受一线化疗为3532例(56.4%)。接受一线化疗患者中，同时接受内分泌维持治疗的患者为2073例(58.7%)，主要终点为OS和PFS。研究结果显示，对于接受内分泌治疗或化疗±内分泌治疗的患者，中位PFS分别为15.18个月和12.58个月；而中位OS分别为60.78个月和49.64个月（P<0.0001）。亚组分析结果显示，相比于化疗，内分泌治疗可以显著延长伴内脏转移患者的OS。上述研究奠定了内分泌治疗在非内脏危象HR+晚期乳腺癌患者的一线治疗地位，并且可以给伴内脏转移患者带来更多生存获益。
美国一项真实世界研究[2]显示，绝经后HR+/HER2-转移乳腺癌患者一线化疗中断率显著高于一线内分泌治疗，治疗中断原因主要有不可耐受毒性、生活质量受到影响、疾病进展以及其他合并症。另外一项评估一线内分泌治疗和化疗对于不同年龄组HR+晚期乳腺癌患者临床疗效的回顾性分析研究发现，对于HR+晚期乳腺癌患者，不论年龄如何，一线内分泌治疗疗效不劣于化疗。就年龄处于50-70岁患者而言，相比于化疗，一线内分泌治疗可以延长疾病进展时间（P=0.010）。基于上述研究，内分泌治疗毒副反应相对较小，治疗依从性相对较好，并且在疗效方面不劣于化疗，更加坚定了内分泌治疗在无内脏危象HR+/HER2-晚期乳腺癌中的治疗地位。
哌柏西利是全球最早上市的CDK4/6抑制剂，也是唯一一个在中国上市的CDK4/6抑制剂，既往多项研究已经证实了哌柏西利的临床疗效和安全性。PALOMA-1是一项Ⅱ期临床研究，共纳入了165例HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，入组患者中有约65%未接受过内分泌治疗，约30%患者接受过辅助TAM治疗。研究证实，在一线AI内分泌治疗的基础上，联合应用CDK4/6抑制剂哌柏西利，为整体人群的PFS带来了10个月以上的提高，PFS分别为20.2个月和10.2个月。PALOMA-2作为一项多中心、随机、双盲Ⅲ期临床研究，该研究评估了CDK4/6抑制剂哌柏西利联合来曲唑对于绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的临床疗效。研究结果显示，哌柏西利联合来曲唑组与安慰剂联合来曲唑组患者的中位PFS分别为27.6个月和14.5个月（HR=0.563，95%CI 0.461-0.687，P<0.0001）。而对内脏转移亚组的分析结果显示，两组患者的PFS分别为19.3个月和12.3个月（HR=0.62，95%CI 0.47~0.81，P<0.0005）。该例患者DFI达到14年之久，对内分泌治疗敏感，哌柏西利联合AI治疗能够为其靶病灶及多发转移病灶带来显著PFS获益。事实证明，这例患者在接受哌柏西利联合AI治疗后，病灶明显缩小，目前仍在持续治疗和获益中。此外，PALOMA-2研究显示，对于接受一线哌柏西利+AI治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，非内脏转移和内脏转移患者的首次肿瘤缓解时间分别为2.9个月和4.3个月。该例患者在给予CDK4/6抑制剂哌柏西利联合AI治疗后，治疗起效非常迅速，治疗一周时间内，头部皮下结节显著缩小并消失，患者症状明显改善，截至2020年1月份的随访复查结果显示，靶病灶及部分非靶病灶持续缓解，疗效评估达到PR。这再一次从侧面印证CDK4/6抑制剂哌柏西利联合方案起效快，控瘤迅速的特点。随着PALOMA-1、PALOMA-2等一系列研究[3-4]结果公布，奠定了CDK4/6抑制剂哌柏西利在HR+/HER2-晚期乳腺癌中的一线治疗地位。
本例患者在术后常规行TAM辅助内分泌治疗5年，在内分泌治疗后10年复查发现疾病进展，伴有肺转移、骨转移等多发远处转移。从手术时间计算，DFI达到14年之久，表明这例患者对内分泌治疗敏感，基于PALOMA-1、PALOMA-2等一系列研究结果，给予患者CDK4/6抑制剂哌柏西利联合AI晚期一线内分泌治疗，患者目前疾病控制稳定，截止目前，DFS已经达到6个月。哌柏西利联合AI一线治疗HR+/HER2-内分泌敏感的晚期乳腺癌，起效时间短，疾病缓解率高，具有显著的临床优势。此外，该联合治疗方式不良反应发生率相对较低，易于管理。从以往研究数据看，CDK4/6抑制剂哌柏西利联合AI治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌可以获得27.6个月左右PFS获益，期待该联合治疗方案能给患者带来更多生存获益。
1. Jacquet E, Lardy-Cléaud A, Pistilli B, et al. Endocrine therapy or chemotherapy as first-line therapy in hormone receptor-positive HER2-negative metastatic breast cancer patients. Eur J Cancer. 2018 May;95:93-101. doi: 10.1016/j.ejca.2018.03.013.
2. Tang DH, Li N, Du EX, et al. First-line treatment disruption among post-menopausal women with HR+/HER2- metastatic breast cancer: a retrospective US claims study. Curr Med Res Opin. 2017 Dec;33(12):2137-2143. doi: 10.1080/03007995.2017.1390447.
3. Finn RS, Crown JP, Ettl J, et al. Efficacy and safety of palbociclib in combination with letrozole as first-line treatment of ER-positive, HER2-negative, advanced breast cancer: expanded analyses of subgroups from the randomized pivotal trial PALOMA-1/TRIO-18. Breast Cancer Res. 2016 Jun 28;18(1):67. doi: 10.1186/s13058-016-0721-5.
4. Finn RS, Martin M, Rugo HS, et al. Palbociclib and Letrozole in Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2016 Nov 17;375(20):1925-1936. DOI:10.1056/NEJMoa1607303.
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