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【肺长安心】全程管理提高生存获益，EGFR TKI联合贝伐珠单抗跨线治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC

2020年04月23日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

精准医学时代，肿瘤患者的全程管理愈发重要。对于EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，如何提高EGFR TKI的疗效，尽可能延长患者每一线治疗的无进展生存（PFS），是临床上亟需满足的需求。越来越多的研究显示，EGFR TKI联合抗血管生成药物，如贝伐珠单抗（A）+厄洛替尼（T）方案，可以显著提高患者的长期生存获益。

【肺长安心】栏目旨在促进肺癌规范化诊疗的同时，精益求精，结合研究进展但不盲从，分享来自临床一线的诊疗经验和独到思考。本次邀请到山西省肿瘤医院杨卫华教授和郭燕蓉教授，深入探讨并分享一例EGFR TKI联合贝伐珠单抗跨线治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC患者，获得超过35.5个月生存的案例分析，以飨读者。

杨卫华

教授，硕士生导师，主任医师

山西省肿瘤医院呼吸内科一病区主任，主任医师

山西医科大学附属肿瘤医院硕士生导师

中国医药教育协会疑难肿瘤专业委员会常务委员，

山西省抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员

山西省抗癌协会化疗专业委员会副主任委员

山西省女医师协会肿瘤专业委员会副主任委员呼吸学组组长

山西省抗癌协会靶向治疗专业委员会常务委员

山西省老年医学会胸部肿瘤分会常务委员

山西省抗癌协会肿瘤转移和防治专业委员会常务委员北京肿瘤防治委员会肺癌分会常委

北京医学奖励基金会肿瘤多学科专家委员会常委

郭燕蓉

山西省肿瘤医院呼吸一病区，副主任医师，硕士研究生，从事肺癌及胸部其他肿瘤疾病10余年，山西省肺癌专业委员会委员，山西省老年医学会胸部肿瘤病专业委员会委员。

血管生成贯穿肿瘤的发生发展全过程，抗血管药物可与多种治疗手段联合

杨卫华教授：众所周知，诱导血管生成是肿瘤的十大特征之一，贯穿肿瘤的发生发展全过程。贝伐珠单抗是抗血管生成的单抗类药物，可以抑制肿瘤新生血管生成，目前已经在临床广泛应用，适用包括肺癌、结直肠癌、卵巢癌等多个瘤种。作为靶向肿瘤微环境的药物，贝伐珠单抗具有独特的作用机理，可以与多种药物联合应用。目前，贝伐珠单抗已经探索了多种联合治疗方式，包括联合化疗、联合EGFR TKI和联合免疫检查点抑制剂等。

肺癌领域中，联合化疗方面，早在2001年启动的E4599研究就显示，贝伐珠单抗联合卡铂+紫杉醇一线治疗晚期非鳞NSCLC，并使用贝伐珠单抗维持治疗，获得显著生存获益。随后开展的AVAiL研究、SAiL研究，以及在中国人群中开展的BEYOND研究，反复验证了贝伐珠单抗一线联合标准化疗方案的疗效，该联合模式已被写入各大权威指南。联合免疫检查点抑制剂方面，IMpower150研究显示，卡铂+紫杉醇+贝伐珠单抗+阿替利珠单抗一线治疗非鳞NSCLC患者，PFS和OS均显示出获益，且安全耐受，为晚期非鳞NSCLC一线治疗提供了新的治疗选择。联合EGFR TKI方面，目前研究证据最多的当属贝伐珠单抗联合厄洛替尼的“A+T”模式，随着EGFR TKI的升级迭代，不同TKI联合贝伐珠单抗的研究也正在开展。

图1. CTONG 1509研究显示，A+T一线治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC，显著延长PFS

EGFR TKI序贯模式，为抗血管生成药物跨线治疗提供可能

杨卫华教授：对于晚期癌症患者，已有多项研究探索贝伐珠单抗持续治疗，特别在乳腺癌和转移性结直肠癌均取得进展。

在NSCLC中，一些研究也提示贝伐珠单抗跨线治疗可以带来获益，如Ⅱ期WJOG 5910L研究显示，在非鳞NSCLC患者中，一线贝伐珠单抗+化疗进展后，二线贝伐珠单抗+多西他赛较多西他赛单药的PFS为4.4个月 vs 3.4个月（P=0.058），贝伐珠单抗跨线治疗可以带来显著的PFS获益^[1]。基于此，发起了AvaALL研究，这是第一项随机Ⅲ期研究，评估NSCLC患者一线进展后，后续多线贝伐珠单抗治疗的疗效和安全性。虽然研究主要终点OS没有达到统计学意义，但其次要终点PFS2及PFS3在数值上均有延长，PFS3的延长甚至达到了统计学意义^[2]。需要注意的是，AvaALL研究终点OS虽然未达到统计学差异，但P=0.1044接近研究设定的统计学阳性P值（小于0.1）。这一研究未观察到阳性统计学结果，可能的原因是研究入组缓慢，最后入组病人较预期少，进而一定程度影响了统计学效能。另外，研究也发现，贝伐珠单抗跨线持续治疗是安全可行的，长期使用并未带来更多的毒副作用。

EGFR突变是晚期NSCLC重要的治疗靶点，既往10项Ⅲ期临床研究奠定了一代TKI对EGFR突变患者的一线治疗地位。近年来，二代TKI阿法替尼，达可替尼，三代TKI奥希替尼一线治疗的数据捷报频传。并且，对于一线EGFR TKI治疗后获得性T790M突变的患者，AURA3研究显示，奥希替尼可以显著降低患者70%的疾病进展风险，成为这类患者的最佳标准治疗。与此同时，对A+T模式的探索，也不限于联合厄洛替尼，目前已开展了三代TKI奥希替尼联合贝伐珠单抗的研究，并观察到非常好的初步疗效，客观缓解率（ORR）达到80%^[3]。因此，丰富的EGFR TKI药物和序贯模式为A+EGFR TKI跨线治疗提供了可能。

一例EGFR TKI联合贝伐珠单抗跨线治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC的病例分享

郭燕蓉教授：下面带来一例EGFR TKI联合贝伐珠单抗跨线治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC，获得PFS1+PFS2超过35.5个月的病例分享。

图2. 患者诊疗经过

这位女性患者（67岁）于2017年2月初出现咳嗽、咳痰、气短，于2017年3月就诊。经诊断为左肺下叶周围型腺癌，伴双肺、胸膜、肝和骨转移，T4N0M1c，Ⅳ期。基因检测结果为EGFR 19外显子缺失突变，伴KRAS突变。患者体能状态良好，PS=1。

患者于2017年4月12日起，口服埃克替尼125mg，tid和唑来膦酸4mg，30天一次，静点。2017年4月19日起，加用贝伐珠单抗静点，21天一次。2017年5月22日（埃克替尼+贝伐珠单抗治疗1.3个月），疗效评价为部分缓解（PR），症状明显改善。同年6月行腰椎骨水泥成形术，患者术后状况良好。2017年7月25日（埃克替尼+贝伐珠单抗治疗3.5个月），疗效评价为疾病稳定（SD），期间定期随访保持SD，直至2018年9月3日（埃克替尼+贝伐珠单抗治疗16.7个月），双肺转移结节增大，疾病进展（PD）。

经血液二代测序（NGS）检测，结果示：EGFR L747-753缺失突变合并T790M突变，遂使用奥希替尼+贝伐珠单抗治疗。2018年11月24日（治疗1.5个月），达到PR。2019年3月15日（治疗5.2个月）开始，疗效评价保持SD，直至2019年12月18日（治疗14.3个月），患者胸部、腰背部隐痛不适，PS=2，骨转移灶较前增多，评价为缓慢进展。2019年12月19日，开始奥希替尼+贝伐珠单抗+培美曲塞治疗，患者背部疼痛明显减轻，但出现血压升高、感冒样症状、双鼻孔出血和白细胞降低等不良反应，故三药联用仅使用一次，遂停用化疗和贝伐珠单抗，后续使用奥希替尼单药。2020年2月20日，评价为SD，目前患者精神、食欲、睡眠佳，活动可，大便3~4次/日，前胸、后背及两侧疼痛明显，口服氯芬待因止痛。

杨卫华教授总结：

1. 多项研究表明，EGFR及VEGF的信号通路存在协同作用，其中在CTONG 1509研究证实，A+T模式一线治疗获得18个月PFS，较厄洛替尼单药，显著延缓耐药。

2. 全程管理非常重要，动态基因检测可指导后续用药，抗血管生成治疗可联合不同EGFR TKI进行跨线治疗，助力每一线PFS的延长，使患者获得更好的生存获益。

责任编辑：肿瘤资讯-MJ
排版编辑：肿瘤资讯-吴昊

参考文献

1. Masayuki Takeda, et al. ASCO 2015. Abstract 8056.

2. Safety and Efficacy of Bevacizumab Plus Standard-of-Care Treatment Beyond Disease Progression in Patients With Advanced Non–Small Cell Lung Cancer The AvaALL Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. doi:10.1001/jamaoncol.2018.3486

3. Helena A. Yu, et al. ASCO 2019. Abstract 9086.