本期关键词：NSCLC，ALK，ROS1，EGFR，第二代ALK抑制剂，剂量调整，脑转移，多原发肺癌，热休克蛋白90抑制剂，无创分子诊断技术，多重荧光原位杂交技术
1.间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中塞瑞替尼（450 mg/d或600mg/d）与食物同服相比于空腹服用（750mg/d）的疗效和安全性：ASCEND-8研究的主要疗效结果[1]
ASCEND-8研究是一项三臂、开放标签的Ⅰ期研究，纳入未接受过治疗和既往接受过治疗的晚期/转移性NSCLC患者，随机分为塞瑞替尼450mg随餐组、600mg随餐组或750mg空腹组。ASCEND-8研究的前期报告中已经显示，塞瑞替尼450mg随餐服用的药代动力学的暴露情况与塞瑞替尼750mg空腹口服相当，但450mg随餐口服的胃肠道耐受性更好。
在本文中，研究者报告了ASCEND-8研究的主要疗效数据和最新的安全性数据，包括关键次要终点总缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）（均由独立审查委员会[BIRC]采用实体瘤疗效评价标准1.1[RECIST 1.1]进行评估)。
研究总共纳入306例患者，被随机分配至塞瑞替尼450mg随餐组（n=108）、600mg随餐组（n=87）或750mg空腹组（n=111），其中304例患者被纳入到安全性分析中。
198例未接受过治疗的患者（免疫组化结果显示为ALK阳性）被纳入到疗效分析中（450mg随餐组[n=73]、600mg随餐组[n=51]和750mg空腹组[n=74]）。BIRC评估的ORR三组分别为78.1%（95%置信区间[CI]：66.9-86.9）、72.5%（95%CI：58.3-84.1）和75.7%（95%CI：64.3-84.9）；而且BIRC评估的DOR三组分别为不可估计（NE；95%CI：11.2-NE）、20.7个月（95%CI：15.8-NE）和15.4个月（95%CI：8.3-NE）。
根据安全性分析（n=304），450mg随餐组显示出了最高的中位相对剂量强度（100% vs 78.5% vs 83.7%），下调剂量的患者比例最低（24.1% vs 65.1% vs 60.9%），且发生胃肠道不良反应的患者比例也最低（75.9% vs 82.6% vs 91.8%）。
塞瑞替尼450mg剂量和食物同服时，与750mg剂量空腹服用的疗效一致，且胃肠道毒性更小。【PMID：30851442】
图1.BIRC按照治疗组评估的无进展生存期Kaplan-Meier图（全分析集-未接受过治疗的IHC ALK阳性患者）。n，分析中纳入的事件总数；N，分析中纳入的患者总数；NE，不可估计。
表1.ALK阳性NSCLC患者中发生率超过15%（任一治疗组）的全因不良事件（安全性分析集，n=304）
点评嘉宾
山东省肿瘤医院内科三病区主任
《国际肿瘤学杂志》编委
中国医促会胸部肿瘤分会委员
中国医师协会肿瘤分会青委会委员
山东省抗癌协会化疗分会常委兼青委会主任委员
山东老年医学学会肿瘤靶向与维持治疗专委会副主任委员
山东免疫学会肿瘤分子标记物与靶向治疗专委会副主任委员
塞瑞替尼是新一代ALK抑制剂，最初以750mg/d获批克唑替尼治疗后进展的ALK阳性晚期NSCLC患者的二线治疗。在大型的Ⅲ期临床试验一线（ASCEND-4）和二线（ASCEND-5）治疗中发现，与化疗相比，塞瑞替尼显著改善了无进展生存期（PFS）和总缓解率（ORR）。但这两项Ⅲ期研究的安全性数据显示，塞瑞替尼总体胃肠道不良事件（AE）的发生频率较高，其中恶心、腹泻和呕吐是最常见的AE。
基于塞瑞替尼750mg/d空腹给药的已知安全性特征，发现其与食物同服的全身暴露量增加，但胃肠道耐受性改善，为此开展了多中心、随机、开放标签的ASCEND-8研究，目的是评估在低脂饮食的情况下服用450mg或600mg塞瑞替尼与空腹750 mg塞瑞替尼相比较，治疗ALK阳性NSCLC患者的安全性及有效性数据。
ASCEND-8研究的主要药代动力学结果显示，与750mg空腹剂量组相比，450mg随餐剂量组的稳态暴露量没有统计学差异，胃肠道安全性数据更佳。因为ASCEND-8研究纳入的是初治或既往接受过不同治疗方案的阳性NSCLC患者，且参考该研究的药代动力学、安全性和有效性结果（2018年7月26日数据），在美国、欧盟和全球其他国家，将推荐的塞瑞替尼起始剂量改为450mg，每日一次，与食物同服。
本篇文章是对ACEND-8的安全性数据又做了更新（数据截止日期为2018年3月27日），最常报告的AE为胃肠道反应（腹泻、呕吐、恶性），与600 mg随餐组（分别为65.1%、55.8%和55.8%）和750mg空腹组（分别为79.1%、63.6%和57.3%）相比，450mg随餐组（分别为57.4%、38.9%和41.7%）出现所有等级的腹泻、呕吐和恶心AE的患者比例较低。在450mg随餐组，大多数发生胃肠道毒性为1级事件，仅2.8%的患者发生了3级不良事件（1名患者发生了3级腹泻，2名患者发生了3级呕吐），没有患者报告4级胃肠道不良事件。进一步证实了进食状态下药物在肠道吸收增强而改善了胃肠道耐受性，从而减少了局部刺激。研究报告的其他常见AE为ALT、AST的升高，γ-GGT升高、疲劳、腹痛和食欲下降，无药物相关间质性肺炎的发生。
有效性数据方面，无论是BIRC评估还是研究者评估的ORR和DCR结果，在450mg进食组和750 mg空腹组之间一致。虽然随访时间进一步延长，但更有临床意义的DOR和PFS的数据在450mg随餐组还不成熟。在脑转移患者中，研究方案设计时未有就是否接受过脑转移分组来收集相应数据。但是从药代动力学角度来看，两种剂量（进食时450 mg和空腹750mg）的暴露量几乎相同（曲线下面积[0至24小时]，几何均值比1.04；最大血清浓度，几何均值比1.03）；药物吸收后分布的模式不变，因此预计渗透到脑和颅内抗肿瘤活性是等同的。
综上所述，无论从安全性还是有效性数据结果分析，都证实450mg随餐是塞瑞替尼治疗ALK阳性NSCLC患者的首选给药方案。
2.表皮生长因子受体（EGFR）基因突变和ALK重排对NSCLC脑转移患者预后的影响[2]
目前EGFR基因突变和ALK重排对NSCLC脑转移（BM）患者预后的影响尚不清楚。本研究旨在确定已知经验证变量对NSCLC-BM患者的影响。
研究者纳入了2000年1月1日至2015年12月31日期间诊断/治疗的1078例NSCLC-BM患者，分析了348例EGFR/ALK状态已知的患者，计算总生存期（OS）和颅内无进展生存期（iPFS）。
结果发现91例患者存在ALK改变（n=23）或EGFR突变(n=68)，257例为野生型(WT)。EGFR/ALK+ NSCLC-BM患者的中位年龄为60岁（范围29.8-82.6岁），约50%的患者（n=44）的Karnofsky体能状态（KPS）评分>80。脑转移病灶的中位数为2(1至≥99)。ALK/EGFR+ NSCLC-BM患者的中位OS为19.9个月，而WT为10.1个月（P=0.028）。
经年龄、KPS评分、脑转移症状以及初次诊断肺癌时是否同时合并脑转移校正后发现，在EGFR/ALK+组中脑转移灶数量对OS没有影响（BM=1个患者的中位OS为21.2个月；BM=2～3个患者中位OS为19.1个月；BM>3个患者的中位OS为23.7个月，P=0.74)；而在WT队列中BM更少的患者的OS显著更长(BM=1个患者的中位OS为13.8个月；BM=2～3个患者的中位OS为11.0个月；BM>3个患者的中位OS为8.1个月；P=0.006，图2)。
综上，在EGFR/ALK+ NSCLC患者中，BM数量对治疗结局没有影响，这意味着靶向治疗联合手术和/或放疗可改善OS，OS与BM数量无关。在WT NSCLC-BM患者中，脑转移灶数量、颅外转移（ECM）和KPS是OS/PFS的独立影响因素，这与既往文献报道的一致。【PMID：31648302】
图2.EGFR/ALK+和野生型队列的PFS（A，B）与OS（C，D）的多因素分析，包括颅外转移患者。
点评嘉宾
安徽医科大学第一附属医院
中华医学会安徽分会结核病学常委
中国医师协会老年学会委员
中国医师协会睡眠医学专业委员会委员
中国医师协会安徽省老年学会委员
安徽省医师协会睡眠医学专业委员会副主任委员
安徽省抗癌协会肺癌专业委员会委员
安徽省抗癌协会靶向治疗与分子诊断专委会常委
脑转移瘤（BM）是最常见的恶性脑肿瘤，其发病率为8.3～14.3/10万，严重影响患者的生活质量和OS。有报告指出立体定向放射外科(SRS)适用于最多10个脑转移灶，这些患者的OS与仅有2～4个脑转移瘤的患者没有差异。随着放疗技术的进步以及可以入脑的新化疗药物/靶向治疗药物的应用，更多数量脑转移的患者能够获得治疗。那么脑转移瘤的数量是否还是决定临床抉择的重要砝码呢？这是一个颇有争议的话题。
脑转移瘤患者中位OS在0～48个月不等，对于判断相关预后的工具也多种多样。NSCLC脑转移患者特异性分级预后评估工具（DS-GPA）主要包括年龄、KPS评分、颅外转移和BM数量，但是未就驱动基因阳性的NSCLC患者脑转移瘤的数量与预后之间的相关性加以说明。
该研究结果分析了BM数量和基因改变之间的相互作用及其对OS的影响。试验将348例NSCLC脑转移患者分为EGFR+/ALK+组（91例）和野生型组（WT，257例）两个队列，发现EGFR/ALK+组与WT组NSCLC脑转移患者的预后存在显著差异（中位OS：19.9个月 vs 10.1个月，P=0.028)。BM数量仅影响WT队列OS和PFS，对驱动基因阳性(EGFR和ALK)的患者没有影响。在WT队列中，单个脑转移灶患者的OS与2～3个及3个以上的患者有明显的差别，而2～3个脑转移患者与3个以上患者的OS相差不大。还观察到在WT队列中，OS受颅外转移灶（ECM）的影响，且BM的数量与ECM的存在有很强的相关性。在WT NSCLC脑转移患者模型中排除ECM后，BM的数量对OS/PFS的影响下降，有趋势并无统计学意义。
这篇文献表明EGFR/ALK+ NSCLC脑转移患者可以从靶向治疗中获益，具有不同的预后影响因素和良好的治疗获益。更重要的是，该试验表明，与WT NSCLC脑转移相比，BM的数量并不影响EGFR和ALK阳性NSCLC患者的OS。而BM的数量、ECM的存在和KPS评分是WT NSCLC BM患者OS/PFS的独立预测因子。该文章为驱动基因阳性的NSCLC脑转移患者的治疗提供了很好的参考意见。
3.通过基因组分析确定多发性肺癌的克隆性[3]
多发性肺癌可以是多原发肺癌，也可能是原发性和转移性肺癌并存。在这项研究中，研究者分析了临床/组织病理学诊断与基因诊断之间的差异，以确定肿瘤是原发性还是转移性的。
本研究入组了37例多发性肺癌的患者。使用激光捕获显微切割法从组织样本中选择肿瘤细胞。从这些细胞中提取DNA，并进行靶向深度测序。在多中心原发性肺癌中，驱动基因的突变谱在各个肿瘤之间是互斥的，而在肺癌转移灶和原发灶之间却是一致的。
在11例患者（29.7%）中，观察到基因诊断和临床/组织病理学诊断之间存在差异。对于淋巴结转移灶，突变谱仅与两个原发性病灶中的一个是一致的。在5例淋巴结转移病例中有3例通过基因诊断检测到的淋巴结转移途径与临床和/或病理学诊断不同。
总之，在患有多中心原发性肺癌的患者中，癌症特异性突变可以作为克隆标志物，能更准确地了解多发性肺癌及其淋巴转移的病理，从而改善治疗选择和临床结局。【PMID：32093372】
4.Ganetespib（一种热休克蛋白90抑制剂）联合多西他赛对比单用多西他赛在晚期NSCLC中的随机、Ⅲ期研究（GALAXY-2）[4]
Ganetespib是一种高效的热休克蛋白90抑制剂，可阻断多种致癌途径，从而具有抗肿瘤活性。本研究评估了Ganetespib联合多西他赛作为二线方案治疗晚期肺腺癌患者的疗效和安全性。
在这项国际Ⅲ期临床试验中，在进入研究前>6个月被诊断为ⅢB或Ⅳ期腺癌，并且之前曾接受过1种系统治疗的患者以1：1比例被随机分配，接受Ganetespib 150mg/m2（每21天周期的第1、15天给药）联合多西他赛75mg/m2（每21天周期的第1天给药）治疗或单用多西他赛治疗。研究主要终点是OS。
在入组的677例患者中，有335例被随机分配到Ganetespib联合多西他赛组，337例被分配到单用多西他赛组。在计划的中期分析时，由于获得了无效性的结果，该试验被提前终止。
Ganetespib联合多西他赛组的中位OS为10.9个月（95%CI：9.0～12.3个月），而单用多西他赛组的中位OS为10.5个月（95%CI：8.6～12.2个月）（风险比[HR]=1.11；95%CI：0.899～1.372；P＝0.329）。Ganetespib联合多西他赛组的中位PFS为4.2个月，单用多西他赛组为4.3个月（HR=1.16；95%CI：0.96～1.403；P=0.119）。与单用多西他赛相比，加用Ganetespib并未改善任何次要终点的结局，包括在高乳酸脱氢酶水平的群体或EGFR和ALK野生型群体中的生存期。两组中最常见的3级或4级不良事件是中性粒细胞减少症（Ganetespib联合多西他赛组30.9%，单用多西他赛组25%）。
本研究结果提示，对于接受挽救治疗的晚期肺腺癌患者，在多西他赛的基础上加用Ganetespib并不能改善患者的生存。【PMID：31829907】
5.肺癌患者肿瘤组织、血浆和呼气冷凝物样本的分子遗传分析的一致性[5]
肺腺癌的特点是预后差，生存期短。因此，临床亟需能够识别肿瘤分子结构并指导有效诊断和治疗决策的有效工具。手术活检是高侵入性的，不利于患者的随访。为了更好地了解疾病的预后，需要新的非侵入性分析方法。本研究的目的是通过二代测序鉴定福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）组织、血浆和呼气冷凝物（EBC）样本中的基因突变，评估其在肺腺癌的诊断和随访中的效用。
研究从12名肺腺癌患者中收集了治疗前的FFPE、血浆和EBC样本。使用Invitrogen PureLink基因组DNA试剂盒，按照制造商的说明从样本中提取DNA。使用Ion AmpliSeq结肠癌和肺癌研究试剂盒v2进行基于扩增子的测序。
结果发现，在所有FFPE、血浆和EBC标本中均检测到基因改变。PIK3CA、MET、PTEN、SMAD4和FGFR2基因的突变在6例患者中高度相关。在另一名患者中，在组织和EBC样本中检测到的体细胞突变和新型突变高度相关。在肺腺癌患者的FFPE组织标本和相应的EBC样本中均发现了EGFR p.L858R和KRAS p.G12C驱动突变。
本研究提示在肺腺癌患者的EBC样本中检测到了驱动突变。EBC样本分析代表了一种有前途的非侵入性方法，可检测肺癌中的突变并指导诊断和随访。【PMID：32031993】
6.多重荧光原位杂交技术检测肺癌细胞学样本中的ALK和ROS1重排[6]
对于NSCLC治疗的选择，必须要检测能够预测药物疗效的某些生物标志物。在大多数肺癌患者中，可用于形态学和分子诊断的生物材料仅是细胞学样本，因此必须避免肿瘤样本的浪费。在单张载玻片上同时检测ALK重排和ROS1重排的多重荧光原位杂交法（mFISH）在临床实践中可用于节省细胞学样本，以进行进一步的分子学分析。这项研究旨在验证与传统的单色分离探针相比，多重ALK/ROS1荧光原位杂交法（mFISH）在肺腺癌细胞学系列中的诊断效能。
研究者收集了一系列61份富集了携带ALK重排和ROS1重排的肺腺癌细胞学标本。ALK和ROS1的状态先前已通过经典FISH检测使用单色分离探针和免疫组织化学法进行了评估。研究人群包括6例ALK阳性、2例ROS1阳性和53例ALK/ROS1野生型。使用FlexISH ALK/ROS1 DistinguISH Probe Zytovision通过多重FISH分析对所有标本进行分析。
结果发现，使用多重ALK/ROS1 FISH探针检测的结果与先前在两张不同载玻片上单独进行的ALK和ROS1 FISH检测结果完全一致。通过多重FISH检测证实了6例ALK阳性和2例ROS1阳性，没有假阳性和假阴性结果。多重ALK/ROS1 FISH检测结果与免疫组织化学法染色结果一致。
综上，对于仅含少量生物材料的细胞学标本，多重ALK/ROS1 FISH探针检测是一种能在单张载玻片上同时检测ALK重排和ROS1重排的有效方法。【PMID：31562206】
[1] Cho BC,Obermannova R,Bearz A,et al.Efficacy and Safety of Ceritinib (450 mg/d or 600 mg/d) With Food Versus 750 mg/d Fasted in Patients With ALK Receptor Tyrosine Kinase (ALK)-Positive NSCLC:Primary Efficacy Results From the ASCEND-8 Study[J].J Thorac Oncol,2019,14(7):1255-1265.
[2] Balasubramanian SK,Sharma M,Venur VA,et al.Impact of EGFR mutation and ALK rearrangement on the outcomes of non-small cell lung cancer patients with brain metastasis[J].Neuro Oncol,2020,22(2):267-277.
[3] Higuchi R,Nakagomi T,Goto T,et al.Identification of Clonality through Genomic Profile Analysis in Multiple Lung Cancers[EB/OL].J Clin Med,2020,9(2).pii:E573.
[4] Pillai RN,Fennell DA,Kovcin V,et al.Randomized Phase Ⅲ Study of Ganetespib,a Heat Shock Protein 90 Inhibitor,With Docetaxel Versus Docetaxel in Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer (GALAXY-2)[J].J Clin Oncol,2020,38(6):613-622.
[5] Tetik Vardarli A,Pelit L,Aldag C,et al.Concordance in molecular genetic analysis of tumour tissue,plasma,and exhaled breath condensate samples from lung cancer patients[EB/OL].J Breath Res,2020 Feb 7.
[6] Zito Marino F,Rossi G,Cozzolino I,et al.Multiplex fluorescence in situ hybridisation to detect anaplastic lymphoma kinase and ROS proto-oncogene 1 receptor tyrosine kinase rearrangements in lung cancer cytological samples[J].J Clin Pathol,2020,73(2):96-101.
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