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胆管癌靶向治疗研究登陆《柳叶刀•肿瘤》，沈锋教授发表随刊社评

2020年04月03日

编译：月下荷花

来源：肿瘤资讯

胆管癌的总体预后很差，只有35%的患者有手术治疗机会，其中约35%的患者术后2年内复发。局部晚期或转移性胆管癌的标准一线治疗是吉西他滨联合顺铂，缺少标准二线治疗。FIGHT-202研究采用FGFR1、FGFR2和FGFR3选择性竞争性抑制剂pemigatinib治疗携带FGFR2融合或重排的胆管癌患者，治疗反应率高达35.5%，且治疗反应持久，副作用可接受，为晚期胆管癌的治疗提供了新的治疗选择。《柳叶刀•肿瘤》（Lancet Oncology）同期配发来自中国第二军医大学东方肝胆外科医院沈锋教授团队的社评。

研究背景

胆管癌是一组异质性肿瘤，根据其在胆管内的位置分为肝内和肝外胆管癌。全面基因组分析确定了几种胆管癌潜在可作为治疗靶点的基因改变，其中就包括编码成纤维细胞生长因子受体（FGFR）的基因。FGFR的体系改变可导致FGFR信号异常，通过促进细胞增殖、迁移、生存和侵袭以及血管生成驱动肿瘤发生。FGFR2融合和重排几乎只发生于肝内胆管癌，发生率10%～16%。因此FGFR抑制剂成为晚期胆管癌的潜在治疗手段。

FIGHT-202研究证明靶向FGFR2融合和重排的可行性

为了明确FGFR抑制剂对晚期胆管癌的治疗作用及安全性，Abou-Alfa教授等开展了多中心开放式Ⅱ期FIGHT-202研究，研究中的146例患者来自美国、欧洲、中东和亚洲，既往均接受过全身治疗且疾病进展，其中107例患者携带FGFR2融合或重排，20例携带其他FGF/FGFR改变，18例无FGF/FGFR改变，1例FGF/FGFR改变未确定。所有患者均接受pemigatinib治疗，初始剂量13.5 mg/日口服，21天1周期（2周治疗，1周休息），治疗直至疾病进展，或出现不可接受毒性，或患者撤出治疗，或医生决定停止治疗。

表1. FIGHT-202研究结果

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中位随访17.8个月，研究结果显示，38例（35.5%）FGFR2融合或重排患者获得客观治疗反应（3例完全缓解和35例部分缓解），中位治疗反应持续时间7.5个月，中位无进展生存6.9个月。高磷血症是最常见的不良反应（60%），93例患者（64%）出现≥3级不良反应，最常见原因是低磷血症（12%）、关节痛（6%）、口腔炎（5%）、低钠血症（5%）、腹痛（5%）和疲劳（5%）。65例患者（45%）发生严重不良反应，最常见的原因是腹痛（5%）、发热（5%）、胆管炎（3%）和胸腔积液（3%）。71例患者（49%）研究期间死亡，最常见的原因是疾病进展（42%），没有与治疗相关的死亡。

Pemigatinib疗效优于其他二线治疗，但有其局限性

这项研究中，既往接受全身治疗后进展的FGFR2融合或重排的胆管癌患者，使用pemigatinib治疗后，35.5%的患者获得客观治疗反应，而且治疗反应持续存在，多数人种和疾病亚组中pemigatinib均显示出抗肿瘤活性。研究同时还显示，其他FGF/FGFR改变或无FGF/FGFR改变的胆管癌患者均未能获得治疗反应，这些患者的总生存和无进展生存很差。更为重要的是，与既往研究数据相比，pemigatinib对FGFR2融合或重排胆管癌的治疗活性优于其他二线化疗和靶向治疗，如既往研究数据显示，其他二线治疗的客观治疗反应率只有9.5% ，无进展生存2.6个月，总生存6.5个月。

然而FIGHT-202研究的总生存数据还不成熟，FIGHT-202研究与既往其他研究的设计以及招募的患者人群存在较多差异，因此在数据比较、结果解释时应谨慎。FIGHT-202研究中的患者主要是肝内胆管癌，并且进行了FGF/FGFR改变的筛选，而其他研究则包括了所有胆管癌，也没有根据分子改变进行患者筛选。此外最近对ABC-01、ABC-02和ABC-03研究的post-hoc分析显示，一线吉西他滨联合顺铂治疗肝内胆管癌的总生存长于其他类型胆管癌。一项回顾性分析报告，携带FGFR改变胆管癌患者的总生存长于无FGFR改变的患者。

尽管仍存在诸多待证实问题，但FIGHT-202研究中较高的治疗反应率和明显延长的无进展生存仍能表明，pemigatinib对FGFR2融合或重排胆管癌具有令人鼓舞的治疗活性。当然研究中也有一部分携带FGFR2融合或重排患者的治疗反应持续时间和无进展生存时间很短，根据近期研究显示，考虑是FGFR抑制剂治疗期间发生克隆进化导致获得性耐药突变所致。

应采用下一代测序发现更多携带FGFR2改变患者

FIGHT-202研究中FGFR2改变发生率9%，与已报道的发生率（10%～16%）大体一致。这项研究中最常见的FGFR2伴侣基因为BICC1，与其他FGFR2重排伴侣相比，BICC1对治疗反应率和无进展生存似乎并无特殊影响。这项研究还发现，多数患者的FGFR2融合或重排伴侣基因是独特的，这也与以前的发现一致。鉴于胆管癌的分子多样性和不低的融合或重排发生率，突显了以DNA或RNA为基础的下一代测序检测FGFR2融合或重排的重要性，只有这样才能更多更准确的识别所有可能获益于FGFR靶向治疗的患者。

Pemigatinib的不良反应可接受

Pemigatinib与其他FGFR抑制剂的不良反应相似，最常见的是高磷血症，该不良反应的发生是源于FGFR1在磷酸盐稳态中的重要作用。高磷血症多为1级或2级，很少患者因该不良反应需要药物减量或中断治疗，亦无需特殊处理或导致临床相关后遗症。低磷血症是最常见的≥3级不良反应，发生原因可能是由于pemigatinib非治疗周期内，仍持续低磷饮食或使用磷酸盐结合剂治疗高磷血症，或是由于对磷酸盐的负反馈作用所致。与其他FGFR抑制剂一样，指甲毒性和包括浆液性视网膜剥脱在内的眼部疾病，大多是1级或2级，不会导致临床后遗症。

沈锋教授团队随刊社评

全面基因组测序发现了诸多与进展期胆管癌发生和疾病进展相关的基因改变，其中围绕FGF/FGFR改变开展的临床研究较多。早期临床研究中采用的是非选择性FGFR抑制剂，虽然可在一定程度上改善进展期胆管癌患者的无进展生存，但其毒性多不能为患者所接受。Infigratinib是首个选择性FGFR抑制剂，相较之前的非选择性FGFR抑制剂，不但具有较好的治疗作用，且毒性可接受。其他正在研究中的选择性FGFR抑制剂还包括erdafitinib、TAS120 和Debio 1347。

FIGHT-202研究共纳入146例患者，是目前FGFR抑制剂研究中纳入患者最多的研究，该研究显示，pemigatinib治疗FGFR2融合或重排胆管癌患者，38例（35.5%）获得客观治疗反应，中位治疗反应持续时间7.5个月，中位无进展生存6.9个月，中位总生存仍未达到。这一结果非常惊艳，使得pemigatinib有望成为FGFR2融合或重排进展期胆管癌新的治疗。然而部分患者治疗中出现的耐药问题也不容忽视，阐明其发生机制并研发新的抑制剂非常有必要，而且FGFR抑制剂与化疗联合、与免疫治疗联合能否进一步提高疗效，都有待进一步研究明确。

参考文献

[1]Abou-Alfa GK, Sahai V, Hollebecque A, et al. Pemigatinib for previously treated, locally advanced or metastatic cholangiocarcinoma: a multicentre, open-label, phase 2 study. Lancet Oncol. 2020; DOI：10.1016/S1470-2045（20）30109-1.

[2]Yang T, Liang L, Wang MD, et al. FGFR inhibitors for advanced cholangiocarcinoma. Lancet Oncol. 2020; DOI：10.1016/S1470-2045(20)30152-2.

责任编辑：肿瘤资讯-Jelly
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