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肺越地平线 | 褚倩教授：EGFR 19del和21L858R突变阳性NSCLC的差异与治疗选择

2020年03月24日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

表皮生长因子受体（EGFR）突变是亚裔非小细胞肺癌（NSCLC）患者最常见的突变类型，自IPASS研究开启了肺癌靶向治疗之后，人们对EGFR通路的认识越来越深入。在追求精准再精准的今天，EGFR 19外显子缺失突变（19del）和21外显子L858R突变（21L858R）被认为是两种疾病。【肿瘤资讯】邀请华中科技大学同济医学院附属同济医院褚倩教授，就EGFR 19del和21L858R突变阳性NSCLC的差异和治疗选择进行专访。

褚倩

教授、主任医师、博士生导师

华中科技大学同济医学院附属同济医院胸部肿瘤科副主任

中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会委员

中国临床肿瘤学会患者教育专家委员会副秘书长

中国临床肿瘤学会免疫治疗专家委员会委员

中国医促会胸部肿瘤分会委员

中国抗癌协会青年理事会常务理事

湖北省临床肿瘤学会青年专家委员会主任委员

湖北省临床肿瘤学会免疫治疗专家委员会候任主委

湖北省免疫学会肿瘤精准治疗专业委员会候任主委

21L858R突变患者亟需更好的治疗方案

褚倩教授：从目前已有的数据来看，EGFR TKI单药对于EGFR 19del和21L858R突变阳性NSCLC的疗效是不一样的。第一次认识到这种差异源于阿法替尼的研究。研究者曾对Lux-Lung 3和Lux-Lung 6研究这两项研究做了汇总分析，除了观察主要研究终点无进展生存（PFS）之外，还关注了总生存时间（OS）。在OS分析时，大家发现21L858R患者的OS并没有如预期般延长，而在19del患者中不仅观察到PFS的延长，还第一次观察到OS的显著延长，这个观点令人耳目一新。但是这毕竟只是一项汇总分析，证据级别并不高。此后，在第二代EGFR TKI达可替尼的ARCHER 1050研究中，根据突变类型进行分层，亚组分析发现，21L858R患者的PFS并没有19del患者的长，21L858R 患者的OS优势也不一定来自于一线达可替尼，后线治疗的贡献可能更大。总体而言，19del患者接受EGFR-TKI单药治疗的获益更多。因此，基于两个药物的两项研究所得出的相同结果，研究者开始注意到19del和21L858R突变也许不同。同样的，第三代EGFR TKI奥希替尼的FLAURA研究，在入组的时候就根据敏感突变的类型进行分层。21L858R亚组的PFS只有14.4个月，而总人群的PFS是破记录的18.9个月。显然FLAURA研究数据又一次证明，21L858R患者接受EGFR TKI一线单药治疗的疗效可能不好。因此，我们更需要关注21L858R突变患者，为他们探索更好的治疗方案。

回到起点，EGFR 19del和21L858R突变有本质差异

褚倩教授：从临床试验数据上看到19del和21L858R突变患者的获益不同后，大家就开始着眼于研究为什么这两种突变会不一样？是偶然还是必然？回到基础研究层面，从机制的角度看，二者的疗效差异是必然的。

首先，在肺癌的发生发展过程中，EGFR激酶催化域的作用最大，催化域的构型决定了激酶的活性。现有的研究表明，19del突变和21L858R突变均可使EGFR激酶处于活化状态，但不同突变位点的激酶区域活化机制和活化状态的高低其实不一样。21L858R突变发生于与αC螺旋结合的下半部分，当亮氨酸突变为精氨酸（L→R）后，结合域很难形成疏水核区，因此我们看到αC螺旋区段处于活化状态，但仅仅是活化状态，并不是最高的活化状态。而19del突变蛋白缩短了上半部分与αC螺旋结合，通过αC螺旋旋转活化激酶构型。缩短后的19del突变蛋白结构更为紧凑，因此EGFR激酶处于最高活性状态。这就从一定程度上决定了，当使用EGFR TKI抑制时，EGFR激酶处于最高活性状态的19del突变患者获得的疗效最好。

第二，一个癌细胞的增殖通常有多条通路共同驱动，共同驱动也会让癌细胞体现出多种不同的突变亚型。在一些转化研究中，比如中山大学附属肿瘤医院张力教授团队2018年在JAMA Oncology上发表的一项研究表明，EGFR突变合并不同突变的患者对EGFR TKI的疗效也不一样。其中，合并突变多，尤其是某些特殊的合并突变会降低疗效。该研究还特别发现，21L858R突变共存突变发生率更高，一般会和KRAS、TP53、PTEN基因突变合并出现，因此，21L858R突变接受EGFR TKI单药治疗的疗效略差。

第三，聚焦21L858R突变本身的特点。一些临床前研究发现，合并胸腔积液的患者，21L858R突变率比接受外科手术的早期患者的突变率更高。进一步研究发现，21L858R突变可通过一系列的分子生物学途径使肿瘤具有更强的侵袭性，可能与肿瘤新生血管相关。所以，21L858R突变的内在特点也导致这类患者的预后较差。相信随着以后更多的转化研究的深入探索，我们可能还会了解更多有关21L858R突变接受EGFR TKI治疗疗效差的原因。

A+T方案带来19.5个月PFS，性价比高，或为21L858R突变患者的首选

褚倩教授：EGFR 21L858R突变阳性晚期NSCLC患者，有没有更好的治疗方案？这个问题自Lux-Lung3和Lux-Lung6汇总分析结果发表，就有很多患者非常关心。患者提出的问题，也是医生想解决的问题。

首先，正如上文所述，临床前数据提示，21L858R突变可能与肿瘤新生血管相关。如果研究EGFR TKI与抗VEGFR信号通路药物之间的关系，我们会发现两药具有协同作用。基于这样的临床前研究，我们开展了很多类似的临床研究。在来自日本的Ⅱ期JO25567研究中，贝伐珠单抗（A）+厄洛替尼（T）的联合治疗使患者的PFS延长到16个月,此后又开展了NEJ026研究，A+T获得了16.9个月的PFS。这些研究数据均来自于日本，中国人的情况怎么样呢？在2019年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）上，广东省人民医院周清教授汇报了来自中国的ARTEMIS(CTONG 1509)研究,研究发现，A+T的PFS也显著延长到18个月，降低疾病进展风险45%。

那么，21L858R和19del突变应用A+T联合方案的疗效如何？NEJ026研究中，21L858R突变患者采用A+T联合治疗的PFS达到17.4个月，比19del患者的16.6个月PFS更长。ARTEMIS研究也根据突变类型进行了相应分析，21L858R突变患者接受A+T的PFS为19.5个月，对照组的中位PFS达到9.7个月。A+T的表现非常亮眼，这也是目前前瞻性随机对照研究中治疗21L858R突变患者达到的最好结果。当然，在ARTEMIS研究中，A+T治疗19del突变患者的疗效也不错，PFS达到17.9个月，比既往的研究结果更好。未来，我们也更加期待，延长随访时间后，ARTEMIS研究可能会带来OS的惊喜。

现有的这两项Ⅲ期随机对照临床研究的结果都证实了，21L858R突变患者接受A+T治疗的效果优于EGFR TKI单药治疗。非头对头比较来看，ARTEMIS研究中21L858R患者的19.5个月PFS，甚至在数值上超越了FLAURA研究中奥希替尼一线单药治疗总人群的18.9个月PFS。另外，结合中国的实际情况和现在的医保政策，贝伐珠单抗和厄洛替尼均纳入医保，相较于奥希替尼，21L858R突变患者选用A+T方案性价比最高。因此，临床治疗这类患者时，A+T会成为我们的首选。

责任编辑：肿瘤资讯-MJ
排版编辑：肿瘤资讯-吴昊

2021年04月12日

杨博

无锡市第八人民医院 | 心血管内科

19del和21L858R突变阳性NSCLC的差异与治疗选择