摘要：阿扎胞苷是目前被用于治疗骨髓增生异常综合征（MDS）和急性髓系白血病（AML）的去甲基化药物之一，从作用机制到疗效及安全性，优势显著。造血干细胞移植作为目前唯一可能治愈恶性血液病的治疗方法，被广泛地应用于MDS及AML治疗。阿扎胞苷相较于传统化疗，在桥接造血干细胞移植方面显示出不良反应率低，且能有效抗肿瘤的特点。此两例患者：一例诊断为低增生性AML，一例诊断为HR-MDS，经阿扎胞苷+CAG方案一线治疗后，桥接造血干细胞移植，移植后造血重建成功，达到完全嵌合。
现福建医科大学附属协和医院血液科主治医师
主要研究方向：造血干细胞移植
临床资料
病例1：
基本情况
患者王某，男性，48岁，2019年2月因“面色苍白半年余”就诊。2月前于外院查血常规：WBC 1.41*109/L，Hb 58 g/L，PLT 16*109/L。考虑“再生障碍性贫血”，予环孢素、睾丸素等治疗后血象未恢复。后患者转诊至中国医科院血液病研究所，骨髓细胞学（髂骨）：增生重度减低，偶见原幼单核细胞，骨髓细胞学（胸骨）：怀疑AML-M5。骨髓活检病理：无法评估骨髓增生程度，少量有核细胞散在成簇状分布，髓系幼稚阶段细胞比例增高，MF-1级。免疫分型：髓系原始细胞比例增高，少部分表达CD34，部分CD117、CD33表达增强，HLA-DR表达减弱，弱表达CD7表型异常。考虑诊断为AML- M5（低增生性）。
初诊资料及治疗情况
2019年2月我院血常规：WBC 0.64*109/L，NEUT 0.09*109/L，Hb 54g/L，PLT 14*109/L。
骨髓细胞学：增生极度减低，印片原幼单核细胞占27%。
白血病预后基因：阴性。
诊断：AML-M5（低增生性）。
治疗经过
2019.2.16接受阿扎胞苷+CAG方案化疗，具体为阿扎胞苷100mg qd d1-d5；阿柔比星9.6mg qd d1-d4，阿糖胞苷19.2mg qd d1-d7，G-CSF 300ug qd d1-d14。2019.2.26复查骨髓细胞学：增生极度减低，未见原始细胞。后患者接受半相合造血干细胞移植。
移植前状态：血常规: WBC 0.78*109/L，Hb 68g/L，PLT 8*109/L。骨髓细胞学：增生减低，未见原始细胞。MRD：原始前体区域细胞约占1%，主要表达CD13、CD15、CD33、CD117。
移植过程：2019年3月行单倍体造血干细胞移植（子供父，半相合，A供B）。预处理方案：FA3BuCy+ATG方案，+6 G-CSF刺激骨髓造血。GVHD预防：环孢素（CSA）+甲氨蝶呤（MTX）+霉酚酸酯（MMF）。+14天粒细胞植入，+19天血小板植入。STR：99.81%。
病例2：
基本情况
患者王某，男，47岁，2019年2月因“面色苍白伴乏力3月，反复发热2月”就诊。患者5周前外院查WBC 3.75*109/L，Hb 45g/L，PLT 22*109/L。骨髓细胞学：粒系增生减低，原始粒细胞12.5%，可见部分粒细胞巨幼样，消退延迟，发育异常红系增生减低，可见晚红细胞核脆裂。骨髓活检病理：局部空虚，散在或灶片状造血，造血成分约30%，粒系增生减低，减核左移。免疫分型：骨髓中粒系分化成熟欠佳，幼稚细胞比例增高占5%，染色体：46，XY [20]。
初诊资料
血常规：WBC 3.28*109/L，NEUT 1.06*109/L，Hb 75g/L，PLT 23*10^9/L。
骨髓细胞学：考虑MDS-EB-2。
骨髓活检病理：增生极度低下，粒红比例减少，未见巨核细胞级原始细胞。
MDS-FISH：+8，余阴性。
诊断为MDS-EB-2（IPSS 高危，WPSS 极高危，IPSS-R 极高危）
治疗经过
2019.2.19接受阿扎胞苷+CAG方案化疗，具体为阿扎胞苷100mg qd d1-d7；阿柔比星 8mg qd d1-d4，阿糖胞苷16mg qd d1-d7，G-CSF 300ug qd d1-d14。后患者接受半相合-单倍体造血干细胞移植。
移植前状态：血常规: WBC 2.15*109/L，Hb 58g/L，PLT 32*109/L。骨髓细胞学：有核细胞增生减低，原始粒细胞7.5%。MRD：原始前体区域细胞约占1%，主要表达CD13、CD15、CD33、CD117。
移植过程：2019年4月行半相合-单倍体造血干细胞移植（妹供兄，半相合-单倍体，A供AB）。
预处理方案：FA5BuCy+ATG方案，+6 G-CSF刺激骨髓造血。GVHD预防：环孢素（CSA）+甲氨蝶呤（MTX）+霉酚酸酯（MMF）。+14天粒细胞植入，+18天血小板植入。STR：99.86%。
专家点评
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会造血干细胞移植与细胞治疗学组副组长
中国医疗保健国际交流促进会血液学分会委员
中国老年医学会血液学分会移植感染学术工作委员会委员
天津市抗衰老学会血液病学专业委员会常务委员
天津市医学会、中西医结合学会血液学分会委员
天津市医师协会血液内科医师分会委员
《中华血液学杂志》通讯编委
主持和参与国家自然基金及其他课题多项。
基因异常甲基化在MDS/AML的发生机制中扮演重要角色 [1]。CALBG 9221研究[2]比较了阿扎胞苷和最佳支持治疗的疗效，入组了191例MDS患者，结果显示阿扎胞苷组总反应率60%，其中完全缓解（CR）率为7%，部分缓解（PR）率为16%，血液学改善37%，显著高于最佳支持治疗组，进展至AML或者死亡的时间较最佳支持治疗组明显延长（21个月 VS 13个月，P < 0.01）。AZA-001研究 [3]比较了阿扎胞苷和传统治疗（即最佳支持治疗／低剂量阿糖胞苷／强化疗）的疗效，入组了358例患者，中位随访21个月，结果发现阿扎胞苷组总生存显著长于传统治疗组（24.5个月 VS 15个月，P < 0.01）。CALBG 9221和AZA-001研究中，阿扎胞苷均提高了患者的生活质量。按照WHO 2002标准，CALBG 9221和AZA-001研究有30%的患者为AML。目前阿扎胞苷治疗MDS/AML的疗效已得到普遍认可且已广泛应用于临床。
造血干细胞移植作为目前唯一可能治愈恶性血液病的方法，被广泛应用于MDS及AML治疗，但移植相关死亡率和移植后疾病复发是面临的主要问题。患者接受移植后的预后与年龄、骨髓原始细胞数目、疾病状态等因素相关，因此降低移植前肿瘤负荷是移植成功的关键。目前的挑战主要是移植前如何尽可能降低肿瘤负荷，又能使患者保持较好的体能状态和避免严重并发症。去甲基化药物相比于传统化疗，在降低肿瘤负荷同时减少不良反应。
法国的一项研究 [4]入组265例MDS患者，163例患者在移植前接受了降细胞治疗，包括98例患者进行了强化疗（ICT），48例接受了阿扎胞苷（AZA），17例接受了阿扎胞苷联合强化疗（AZA-ICT）。中位随访38.7月后，AZA组、ICT组、AZA-ICT 总生存分别为55%、48%和32%（P = 0.07），无事件生存分别为42%、44%和29% （P = 0.14），复发率分别为0%，37%和36% (P = 0.86) ，无复发生存分别为19%，20%和 35%（P = 0.24）。因此相较于强化疗，阿扎胞苷桥接移植在总生存、无事件生存、复发率、非复发死亡率方面不劣于强化疗。Voso等[5]报道的一项多中心 II期临床试验中，97例患者在阿扎胞苷一线治疗后进行了allo-HSCT，其中80例为MDS患者，19例为AML患者，8例为CMML患者。阿扎胞苷治疗的中位疗程数为4，24%的患者获得CR，14%的患者获得PR，8%的患者获得血液学改善，32%患者为SD，22%的患者为疾病进展。73例有供者的患者中，有54例进行了HSCT(74%)。中位随访20.5个月，对阿扎胞苷有效是影响患者预后的独立危险因素。与入组前相比，阿扎胞苷治疗不影响移植患者的合并症：62%患者的HCT-CI指数稳定，23%患者的HCT-CI指数变差，15%患者HCT-CI指数得到改善。上述结果表明，大部分经阿扎胞苷治疗的HR-MDS/AML/CMML患者接受异基因造血干细胞移植是安全可行的。在疾病确诊到进行HSCT期间可用阿扎胞苷进行桥接治疗。因此，阿扎胞苷治疗可在安全的前提下使部分患者获得缓解并能有效控制疾病进展，降低肿瘤负荷，从而提高移植成功率。
病例1为中年男性患者，诊断为AML-M5（低增生性），经阿扎胞苷+CAG方案一线治疗后达CR。病例2为中年男性患者，诊断为MDS-EB-2（IPSS 高危，WPSS 极高危，IPSS-R极高危），经阿扎胞苷+CAG方案一线治疗后病情稳定。两例患者均桥接造血干细胞移植，移植后造血重建成功，达到完全嵌合状态，均未发生严重并发症。此两个病例提示，阿扎胞苷桥接异基因造血干细胞移植治疗MDS/AML，耐受性好，安全可行，可能在一定程度上提高移植成功率。
[1] Mahmud M, Stebbing J. Epigenetic modifications in AML and MDS. Leuk Res. 2010;34:139-140.
[2] Silverman LR, Demakos EP, Peterson BL, et al. Randomized controlled trial of azacitidine in patients with the myelodysplastic syndrome: a study of the cancer and leukemia group B. J Clin Oncol. 2002;20:2429-2440.
[3] Fenaux P, Mufti GJ, Hellstrom-Lindberg E, et al. Efficacy of azacitidine compared with that of conventional care regimens in the treatment of higher-risk myelodysplastic syndromes: a randomised, open-label, phase III study. Lancet Oncol. 2009;10:223-232.
[4] Damaj G, Duhamel A, Robin M, et al. Impact of azacitidine before allogeneic stem-cell transplantation for myelodysplastic syndromes: a study by the Societe Francaise de Greffe de Moelle et de Therapie-Cellulaire and the Groupe-Francophone des Myelodysplasies. J Clin Oncol. 2012;30:4533-4540.
[5] Voso MT, Leone G, Piciocchi A, et al. Feasibility of allogeneic stem-cell transplantation after azacitidine bridge in higher-risk myelodysplastic syndromes and low blast count acute myeloid leukemia: results of the BMT-AZA prospective study. Ann Oncol. 2017;28:1547-1553.
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