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周向东教授：达可替尼亮点独具，减量不减效

2020年03月09日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

陆军军医大学第一附属医院（重庆西南医院）为ARCHER 1050研究的参研单位之一，入组患者人数在全球排名第二。作为ARCHER 1050研究者之一的周向东教授，对于第二代EGFR TKI药物达可替尼拥有非常丰富的用药经验。近期【肿瘤资讯】特邀周向东教授为我们深入解读ARCHER 1050研究，并就达可替尼的独特亮点进行分析。

周向东教授

陆军军医大学第一附属医院呼吸内科
主任、主任医师、教授、博士、博士后导师
中国肺癌防治联盟全程管理委员会副主任委员
中国医师协会整合医学医师分会整合呼吸专委会常委
重庆抗癌协会呼吸专委会主任委员
长期从事肺癌的基础与临床研究，以肺癌耐药相关基因、肺癌干细胞、性激素与肺癌的关系和肿瘤信号转导通路为主要研究方向。
承担并完成包括3项国家自然基金面上项目在内的各类课题11项、在研7项。
发表论文100余篇，其中以第一作者和通讯作者发表SCI论著17篇（IF>5分四篇），以第二作者发表SCI论著1篇（Cancer Research）

达可替尼亮点独具，对21外显子L858R突变患者疗效更佳

周向东教授：ARCHER 1050研究是第二代EGFR TKI药物达可替尼的一项重要Ⅲ期临床研究，该研究在全球7个国家90家中心开展，陆军军医大学第一附属医院也是参研单位之一。ARCHER 1050研究一共入组452例患者，在2019年的欧洲肿瘤内科学会亚洲大会（ESMO Asia）上公布的更新数据，证实达可替尼确实疗效非常好，相比第一代的吉非替尼，达可替尼显著延长患者的中位总生存时间（OS），达可替尼组达到了34.1个月，而对照组吉非替尼组仅为27个月，即中位OS延长超过了半年（双侧P=0.0155）。

该项研究对临床医生指导意义重大，当前市场上存在第一代、二代、三代的EGFR TKI药物，与第一代和第三代药物相比，第二代的EGFR TKI药物具有自身的特点。第二代的达可替尼为泛HER抑制剂，即可以抑制HER1、HER2、HER4，而对于HER3形成的异源二聚体，达可替尼亦有抑制作用，这也是达可替尼疗效的保证。

此外，达可替尼适用的人群为EGFR敏感突变的非小细胞肺癌患者，而此类人群主要的敏感突变位点为19号外显子缺失突变和21外显子L858R置换突变，即以前的经典敏感突变。实际上，第一、二、三代EGFR TKI药物对于19号外显子缺失突变疗效均较好，而达可替尼与之不同的是，不仅对19号外显子突变的效果很好，对21 L858R突变的效果也是非常不错，其中位OS达到32.5个月，而对照组只有23.2个月（双侧P=0.0203）。

与此形成对比的是，第一代药物或另外一个第二代药物阿法替尼，甚至第三代的奥希替尼，对于21 L858R突变尽管有效，但总体疗效都不甚理想。第三代的奥希替尼也曾与第一代药物进行头对头比较，但在21 L858R突变亚组中未见统计学差异。概而言之，达可替尼的亮点之一便是对21 L858R置换突变的患者疗效很好。

达可替尼减量不减效，小剂量或更适合中国人群

周向东教授：达可替尼在设计之初，主要是针对欧美人群。由于欧美人群体表面积较大，体重较重，因而45mg的初始剂量对于亚裔人群而言也许并不是很合适。而在ARCHER 1050研究中，中国患者比例高达51%以上，整个亚洲入组人群也非常多，占据了大部分的比例，因而达可替尼减量比例高达66%，即2/3的患者是减量的。

由于剂量不合适，药物半衰期又很长，因而在45mg的整体人群中，中位OS为20.7个月，亚洲人群组为22个月。在最低剂量30mg组，不论是全球患者还是亚洲患者，中位OS均超过3年。而在最低剂量15mg组，更为神奇，中位OS还未达到（40.1个月～未达到）。这便提示我们，达可替尼剂量调整后、降低了副作用，但疗效并未减弱。就个人建议，在临床应用达可替尼中可以尝试使用30mg的起始剂量，以便让患者获得更好的耐受性和依从性。

达可替尼临床用药经验分享

周向东教授：达可替尼已经在国内上市半年余，但很多临床医生在使用达可替尼上可能还存在一些顾虑。因为第二代EGFR TKI药物为EGFR家族的不可逆抑制剂，对皮肤和消化道方面的毒副作用相对较大。而我们最早的使用经验来自临床研究中的入组患者。在ARCHER 1050研究的全球90家中心中，我们中心入组患者数量排名第二。入组的24例患者中，有11例使用达可替尼，而其中减量的比例也超过2/3，因为确实存在应用45mg无法耐受的问题，但减量后疗效确实非常好。自2014年患者入组以来，达可替尼组的11例患者中仍有1人在组内，而在对照组吉非替尼组中13例患者已无1例存在。换言之，达可替尼确实能够使得患者长期获益。

而在达可替尼上市之后，就我个人使用经验而言，确实发现有一部分患者从较大剂量开始使用时，诸如腹泻、皮疹、甲沟炎、口腔炎等皮肤黏膜相关的副作用相对较为明显。这与药物特性有关，因为达可替尼为泛HER抑制剂。EGFR全称为表皮生长因子受体，即EGFR会影响到整个表皮的更新，皮肤黏膜也受之影响。因而对患者用药时需要注意起始剂量要合适，并做好相应的防护，如夏天出门打伞进行防晒等。对于一般的药物毒副作用及时进行处理就行，无需害怕。对于2级以上的毒副作用，可以进行减量处理，而疗效也不会受到影响，因为更新的临床研究数据已经证实达可替尼30mg较45mg中位OS更长，而15mg较30mg更好，实际上减量是不减疗效的^[1]。

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参考文献

[1]. Wu YL, et al. Presented at 2018 WCLC.

责任编辑：Zack
排版编辑：肿瘤资讯-Q