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【E/T案例秀】奥希替尼用于经吉非替尼治疗进展的晚期NSCLC患者一例

2020年02月09日

作者：西部战区总医院呼吸科张竹青

携带EGFR突变基因的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）往往会从EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）获得显著的临床获益。因此，针对晚期肺癌初诊患者开展EGFR基因突变检测已经成为全球范围内的标准。目前，一代、二代、三代EGFR-TKI均已获批上市，呈现“三代同堂”的盛况，使临床医生有了更多的选择。不同代的EGFR-TKI间在疗效和安全性上均存在一定的差异。一代药物数量较多，用药经验也较丰富，包括吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼，；二代TKI包括阿法替尼和新上市的达可替尼；三代TKI为奥希替尼，所以在目前三代药物均可获取情况下，如何为患者“量体裁衣”，将药物合理“排兵布阵”以获得最理想的生存获益，是肿瘤科医生需要思考的问题。

今天给大家带来一例驱动基因阳性晚期肺癌规范化诊治案例，并对其相关耐药机制进行了探讨。

病案资料

现病史：患者卢某，54岁，女性。因“腰骶部疼痛1+月，左肺病变”入我院肿瘤科就诊。CT：左肺癌，伴有肝脏和腰骶骨转移。

查体：ECOG 1分，NRS 5分，全身浅表淋巴结无肿大，左肺呼吸音稍低，余肺呼吸音清，未闻及确切干湿啰音。

既往史：“去痛片”过敏，其他无特殊

初步诊断：左肺癌Ⅳ期（肝、骨转移）

治疗经过：入院后进行肺穿刺活检，病理提示为“左肺腺癌”。后经基因检测提示：EGFR 19Del突变。患者于2017年10中旬开始口服吉非替尼250mg qd靶向治疗，腰骶部疼痛明显缓解。2018年1月26日进行CT复查，病灶明显缩小，病情控制稳定。2018年12月13日，患者因腰部疼痛，再次入院，复查CT提示左肺病灶扩大，骨转移破坏加剧。提示病情进展。进行血液活检，基因检测提示:EGFR19Del突变及T790M突变。2018年12月底开始服用奥希替尼。2019年1月底进行复查，病灶缩小，病情控制稳定。

讨论

吉非替尼是唯一进入“4+7”的原研进口EGFR-TKI，惠及更多中国肺癌患者。针对EGFR敏感突变患者，EGFR-TKI是标准一线治疗方案并已纳入国家医保目录。肺癌规范化治疗在当时代越来越重要，推动肺癌规范化治疗能最终惠及患者。

不同代的EGFR-TKI间在疗效和安全性上均存在一定的差异。目前，一代药物之间的头对头研究结果显示，PFS和OS之间未见显著差异。而二代TKI较一代，无论在PFS还是OS方面有一定程度的改善。三代TKI奥希替尼作为一线用药， FLAURA研究的最终总生存（OS）数据在2019年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上公布，奥希替尼以38.6个月的中位OS，成为首个单药一线治疗EGFR突变阳性非小细胞肺癌OS超过3年的EGFR-TKI。但是众所周知，靶向药物不可避免会发生耐药，耐药机制是制定后线治疗方案的重要因素。一代TKI超过50%的耐药与T790M突变有关，此外还有旁路激活、组织学类型转化等。

一项回顾性研究^[1]包括接受吉非替尼，厄洛替尼或阿法替尼作为一线治疗的，具有EGFR敏感突变的NSCLC患者。在疾病进展时采集用于cfDNA的血浆样品，并用ddPCR检测EGFR突变进行分析。共有83例患者入组，其中42例接受了吉非替尼或厄洛替尼治疗，41例接受了阿法替尼治疗。吉非替尼和厄洛替尼组的中位进展时间（TTP）为14.4个月，阿法替尼组为10.2个月。在83例患者中，血浆T790M阳性47例（56.6％），与接受阿法替尼治疗的患者相比，一线使用吉非替尼或厄洛替尼治疗期间进展的患者中观察到T790M的发生率更高（分别为33例[79%]和14例[34%]；OR 7.1; 95%CI,2.7～18.5; P=0.0001)。提示一代/二代药物虽然疗效相当，但两者之间T790M的发生率有所不同，可能对二线治疗的选择产生影响。

虽然FLAURA带给我们中位OS是38.6个月，但纵观整个FLAURA研究中，中国患者的数据非常少只有19例，而整个亚洲人群是300多例，所以FLAURA研究的亚洲人群亚组分析并不完全代表中国人群的情况。一项上海胸科医院的回顾性研究^[^2]调查患有EGFR T790M突变的中国NSCLC患者使用奥希替尼进展后T790M丢失的程度，并按T790M突变状态对奥希替尼耐药的分层其临床结局和特征。该研究回顾了一线使用EGFR-TKI后进展并继发T790M突变且接受单药奥希替尼的患者。结果提示在一线EGFR-TKIs使用后出现T790M突变，并随后接受单药奥希替尼治疗的患者中，有84例患者在奥希替尼治疗后出现了临床进展。共31例患者重复接受T790M突变检测，其中16例患者仍有T790 M突变，而15例患者在耐药后丢失了T790M突变。提示 T790M丢失与对奥希替尼的响应时间较短显著相关（P=0.0005），此外，T790M丢失组的奥希替尼治疗后总体生存率也降低了（P=0.021）。T790M维持组和T790M丢失组的客观反应率相当（分别为31.3％和26.7％）。结论提示在具获得性T790M突变后使用奥希替尼治疗的中国NSCLC患者中，T790M突变的丢失与早期进展和总体生存率相关。

肺癌规范化全程管理的目标是惠及更多患者，奥希替尼虽克服T790M突变耐药，但如何提高T790M检测率是关键。奥希替尼使用过程中不可避免出现耐药，在真实世界中的应用会给出更多答案，希望规范化的使用EGFR-TKI能为患者带来更多获益。

参考文献

1.Incidence of T790M in Patients With NSCLC Progressed to Gefitinib, Erlotinib, and Afatinib: A Study on Circulating Cell-free DNA. Clin Lung Cancer 2019 Oct 13

2.Loss of T790M mutation is associated with early progression to osimertinib in Chinese patients with advanced NSCLC who are harboring EGFR T790M. Lung Cancer 2019 02.:33-39.

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