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新见•2019 SABCS特刊丨积跬步，致千里：早期乳腺癌2019年盘点

2019年12月30日

最新进展，更新观点——相约“新见”

2019年美国圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）于当地时间12月10~14日召开。作为乳腺癌领域每年“收官”年会，SABCS内容涵盖了年度各方面最新进展与总结，对国际乳腺癌领域学者掌握乳腺癌诊断治疗进展、开展后续探索提供思路与参考。

中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组“新见”栏目特别邀请我国乳腺癌领域多位专家，围绕SABCS年会热点话题，进行系列报道，以更好地传递SABCS年会最新学术进展，并将学术内容与我国临床实践相融合，促进我国乳腺癌诊疗水平的提高。

本期内容特别邀请复旦大学附属肿瘤医院余科达教授，结合本次SABCS大会中重要原创研究，对2019年度早期乳腺癌领域梳理治疗进展与探索方向，以期为后续早期乳腺癌诊疗明确方向，点亮希望之光。

每年12月上旬的美国SABCS大会，是全年原创性研究成果的高光时刻，与会人员之众多，研究地位之重磅，胜于圣加伦（St Gallen）乳腺癌会议、美国临床肿瘤学会（ASCO）乳腺肿瘤专场以及欧洲乳腺癌大会（EBCC）。每年12月的圣安东尼奥，对乳腺专业医生而言，如影迷之戛纳，穆斯林之麦加。从2005年起，SABCS每年参会者突破8000人，近年来更集上万之众。乳腺癌很多里程碑式研究，都首发于SABCS。中国乳腺癌原创性研究，共4次登顶SABCS。3次来自复旦大学附属肿瘤医院（原上海医科大学肿瘤医院）乳腺外科团队（含今年1次），1次来自中国医学科学院肿瘤医院肿瘤内科团队。今年大会收录的1700多篇海报摘要中，100多篇来自中国。下面我以个人角度，盘点一下各项重要研究，分四部分叙述早期乳腺癌的临床研究成果：

一、乳腺外科

关键词：极致

外科治疗做减法、系统治疗做加减法，是近20年的趋势。虽然手术地位不断削弱，从根治手术到保乳前哨；但，手术，总得做。而本次SABCS把目光投向如何免除乳腺手术的问题。如何免除手术呢？逻辑上：一，先通过化疗等方法消灭肿瘤；二，证明肿瘤消失凋亡；三，长期观察确认不复发。现在走到第二步。今年有4项口头发言汇报了通过空芯针或真空辅助活检技术等方式判断新辅助化疗后肿瘤缓解与否的可行性。以手术标本作为金标准，看穿刺结果是否与手术标本吻合。具体参见下表：

综合如上结果，我认为：

对整体人群，新辅助化疗后临床完全缓解（cCR）或影像完全缓解（iCR），与病理完全缓解（pCR）之间并不一致，存在一定分歧。不能依据cCR推测pCR。

穿刺活检的假阴性率在18%~50%。换言之，穿刺活检提示肿瘤消失的患者，仍有高达一半的机会有肿瘤残留。故对新辅助化疗达到影像完全或接近完全缓解后，即便穿刺确认无肿瘤残留，目前免除手术仍为时过早。

在特定条件下，穿刺活检可能具有10%以下的假阴性率：如多点多条穿刺、7G大组织量穿刺、化疗后影像学范围小、特异性亚型如HER2阳性肿瘤采用高效抗HER2治疗等。这些指标为后续免除手术的人群界定提供了参考。

对新辅助化疗后穿刺确认阴性的患者免除手术，尚缺乏长期安全性数据。

穿刺活检技术需进一步规范化，提高可行性。

a. 如何评估残余病灶？建议采用三维的核磁共振（MRI），而非主观性较强的超声；

b. 如何有效穿刺原发病灶？建议原发灶采用金属夹标记；

c. 如何穿刺和处理地图样、散片样退缩的病灶？目前没有定论；

d. pCR定义是否科学？目前研究以ypT0/is作为pCR，但难道Tis就不用开刀了吗？换言之，目前原位癌不用开刀吗？显然不是。因此我们不能把无病生存期（DFS）相关pCR定义直接嫁接到手术中来。更推荐把ypT0N0作为免于手术的pCR标准，化疗后穿刺标本中出现原位癌依然需要手术。

为追求免于手术，可能导致过度化疗。免除手术的前提是pCR，pCR的前提是高效化疗，而有些明明可以免除术后化疗的患者，为了不手术，就得化疗。一次手术，难道比数个月化疗还痛苦吗？学术性的前提，是符合伦理性，不符合伦理的学术是恶学术。

二、抗HER2治疗

关键词：绽放

用“绽放”来定义抗HER2治疗，说明其全面开花，自成一派。针对不同人群和风险度，有严密的治疗逻辑和用药编排。辅助抗HER2分为3个层次：

对低危人群：减毒保效

APT研究（单臂试验，辅助12周紫杉醇联合曲妥珠单抗）探索了减少化疗既减毒又保效；FinHER、PERSEPHONE等研究则探索通过减少抗HER2疗程来减毒保效。今年ATEMPT继续在化疗减毒方面作努力。

ATEMPT研究

设计：评估T-DM1辅助治疗是否毒性更低，及是否达到可接受的DFS。I期HER2阳性乳腺癌患者按3:1随机接受T-DM1或紫杉醇+曲妥珠单抗（TH组）。联合研究终点为：a，临床相关毒性发生率（CRT），预设T-DM1组毒性更低，差别为40%；b，T-DM1组的DFS。

结果：入组512例HER2阳性患者，497例接受治疗，T-DM1组和TH组的CRT均为46%（P=0.91），但T-DM1组高达17%因毒性提前中止治疗，高于TH组（6%）。T-DM1组2级以上血小板缺少症11%，高于TH组1%。T-DM1组和TH组的3年DFS分别为97.7%和92.8%。

解读：对I期HER2阳性乳腺癌的治疗，此前APT研究已经交了一份漂亮答卷（7年DFS率为93%）。后续新药若想比肩PH方案，要满足不劣效、更方便、更低毒。本研究首次报道了T-DM1单药辅助疗效，虽然T-DM1组复发率很低，但毒性并不低，未达到预设的毒性相对降低40%。因毒性提前中止治疗的比例远高于TH组。故对早期HER2乳腺癌，T-DM1的地位是备选，而非首选。未来需继续探索T-DM1的短程疗效，因为既然6个月曲妥珠单抗可能不影响疗效（PERSEPHONE试验），那么T-DM1又何必非得用1年呢？

对常规人群：标准化探索

曲妥珠单抗辅助治疗1年是现有标准。HERA研究探索了2年曲妥珠单抗治疗，结果失败了；PHARE、HORG、Short-HER、SOLD、PERSEPHONE等研究探索了3~6个月曲妥珠短程治疗，结果莫衷一是。在HER2阳性乳腺癌中，HER2-HER3异源二聚体与HER2-HER2同源二聚体一样重要，都能开启HER2下游促增殖转移通路；那么，对常规人群辅助应用“妥妥双靶”（曲妥珠单抗+帕妥珠单抗）似乎也是合理的。

APHINITY研究

设计：APHINITY在曲妥珠单抗+化疗基础上，比较加或不加帕妥珠单抗的疗效。2017年已报道了其中位45个月的结果，帕妥珠单抗组的3年无浸润性疾病生存率（IDFS）为94.1%，安慰剂组为93.2%[风险比（HR）=0.81，P=0.045]。虽然DFS数据报道基本完成，但总生存期（OS）是个漫长过程，研究共预设了4次OS分析。今年报道了第二次OS分析。

结果：本次结果中位随访74.1个月。由于多次中期OS分析，损耗了α值，此次分析要P≤0.0012才能达到统计学意义。最终组间OS比较的HR=0.85，P=0.17，差异未达统计学意义。作为第二次OS分析的副产品，两组6年IDFS也更新了数据：帕妥珠单抗组90.6%，安慰剂组87.8%，绝对获益进一步拉大至2.8%。亚组分析中，淋巴结阳性者继续从“妥妥双靶”中获益，6年IDFS绝对获益4.5%；而淋巴结阴性者几乎无获益。激素受体阳性患者的获益开始显著，绝对获益高达3.0%；受体阴性患者获益维持在此前的2.5%左右。心脏事件也维持了原先的安全数据。

解读：APHINITY试图建立对全部HER2阳性早期乳腺癌患者的“妥妥双靶”新标准，但没有成功。高危淋巴结阳性患者才是双靶的重要候选对象，而激素受体阴性和阳性似乎并不重要。随着时间延长，激素受体阳性患者的获益也很可观。这说明了HER2通路和ER通路虽然有cross-talk，但本质上还是独立存在。ER阳性与否，或者内分泌治疗有效与否，不应该成为抗HER2治疗的取舍依据。我们知道，术后5年左右时的复发，其实都以激素受体阳性乳腺癌复发为主，帕妥珠单抗组显示出明确的获益，也主要来自激素受体阳性乳腺癌。而激素受体阴性乳腺癌在2-3年就有的DFS获益（约2%），随着时间延续并无明显新增获益。

一个很有意思的现象，HERA、BCIRG-006等临床研究中，单药曲妥珠单抗获益在2~3年时基本确立，随着时间推移，基本保持稳定甚至被稀释；而帕妥珠单抗却在3~5年后还有新增获益，说明帕妥珠单抗的引入能降低远期复发，或者说，帕妥珠单抗解决了对曲妥珠单抗继发耐药的部分患者，这些信息加深了我们对帕妥珠单抗这个药物的认识。

对高危人群：分类击破

Katherine研究提供了一个分类模式，先用抗HER2新辅助治疗筛选敏感性人群，再对non-pCR患者使用T-DM1，能增加11%的IDFS获益（远处转移获益5.4%，局部区域复发获益3.5%）。当下，虽然我们对HER2阳性non-pCR患者，言必谈T-DM1，但T-DM1的毒性仍不可小觑。

在报道毒性分析时，研究者常常忽视时间这个变量，即他们只关心有没有发生，却很少描述是不是一直发生。1年的T-DM1辅助用药，本质上是患者接受了1年的类似化疗（DM1就是化疗药），毒副反应贯穿始终。对任何non-pCR患者都要用T-DM1去强化吗？我个人存疑。第一，T-DM1其实是一种化疗加法，本质上不是针对HER2通路的靶向药物，我更愿意寻求高效低毒的真正靶向治疗。第二，不能因为都是non-pCR，就丢进T-DM1的大篮子，我更愿意个体化分析：是单靶还是双靶以后的non-pCR？是Miller-Payne（MP）=1还是MP=4的non-pCR？有些分期较早或者MP更高的non-pCR可能用曲妥珠单抗+帕妥珠单抗就够了。在靶向治疗时代，不能因为武断和焦虑，让一些预后本身不差的non-pCR患者直接放弃多元化的抗HER2通路药物。

越来越多类似T-DM1的抗体化疗耦合药物（ADC）不断被开发出来，如今年的明星药物Trastuzumab deruxtecan（T-DXd，DS-8201a）。这是一个非常有效且疗效持久的抗HER2药物，在DESTINY-Breast01这项II期研究中，疗效好到匪夷所思，中位6线治疗（从2线到27线）患者的客观缓解率（ORR）依然高达60%，中位无进展生存期（PFS）长达16.4个月。要知道，1线“妥妥双靶”的中位PFS才18.5个月（CLEOPATRA试验），1线T-DM1加帕妥珠单抗也不过15.2个月（MARIANNE试验）。但，T-DXd既是天使，也是魔鬼，13%的患者出现间质性肺疾病，4例死亡。我们在打开T-DM1、T-DXd潘多拉之盒的同时，既要迎接天使般的数据，也要谨防魔鬼般的毒副。

再闲扯两句，T-DXd等药物的问世，一方面我乐观看好，毕竟是崭新药物、漂亮数据。但我也是悲观的，当前针对HER2通路的靶向药物开发进入瓶颈。胞外抗体有曲妥珠单抗和帕妥珠单抗，胞内信号酪氨酸激酶抑制剂（TKI）有拉帕替尼、来那替尼、吡咯替尼以及今年SABCS上的妥卡替尼（Tucatinib）。2个抗体、4个替尼。但是，然后呢？不管是T-DM1还是T-DXd，本质都是老抗体连接一个新化疗药。HER2靶向药物走了一圈，最后又回到化疗了，这到底算是长远进步，还是原地踏步？

三、三阴性乳腺癌（TNBC）

关键词：破茧

TNBC治疗有两个层次，一是传统层次，属无奈之举，化疗化疗再化疗；二是精准层次，是未来所向。但精准医学并非一蹴而就，两个层次互相蜿蜒盘旋，迂回上升。

传统低毒药物的强化探索

CBCSG-010试验

设计：有了CREATE-X试验中卡培他滨（缩写为X）对新辅助治疗后non-PCR患者的加持，卡培他滨的探索更加多样化。本研究在中国35个中心进行，585例TNBC患者随机分为两组，对照组（n=288）接受T*3-FEC*3，试验组（n=297）接受TX*3-XEC*3。首要研究终点为5年DFS。

结果：卡培他滨组5年DFS率为86.3%，显著高于对照组80.4%[HR=0.66；95%可信区间（CI）0.44~0.99；P=0.044]。两组5年OS率相似（93.3%对90.7%；P=0.19）。加用卡培他滨的安全性良好，最常见≥3级血液学毒性是中性粒细胞减少（卡培他滨组45.8%，对照组41.0%）和粒缺性发热（卡培他滨组16.8%，对照组16.0%）。卡培他滨组有39.1%的患者减量。8.4%患者发生≥3级的手足综合症。

解读：CBCSG-010是中国第一项针对TNBC使用卡培他滨辅助治疗的研究，提示加用卡培他滨可显著改善5年DFS、RFS和DDFS，且耐受性良好。研究发布后，挑战了CREATE-X确立的卡培他滨使用时机，其仅用于non-pCR患者的惯性被打破，对肿瘤负荷较重的TNBC，术后也可给予卡培他滨。但是，不管是CREATE-X筛选出non-pCR后使用卡培他滨，还是CBCSG-010研究直接使用卡培他滨，卡培他滨这个药物代表了传统层次的化疗化疗再化疗，是没有靶向药时的无奈选择。更高级的思维，应该是TNBC精准靶向药物开发。

精准化TNBC分类而治

2019年3月，我们团队在《癌细胞》（Cancer Cell）杂志发表了中国TNBC四分型研究，实现了“分类而治”、“分以致用”的重大突破。

伴gBRCA突变的Basal-like亚型：TBCRC031（IMFORM）研究

BRCA被认为是继雌激素受体（ER）和HER2之后的乳腺癌重要治疗靶点。铂类作为DNA损伤类药物，理论上对有同源重组修复缺陷（HRD，包括BRCA1/2突变）的乳腺癌细胞杀伤力更强。TNT研究结果显示，对gBRCA突变的晚期患者，铂类无论是ORR还是PFS均优于紫杉。在辅助/新辅助领域，GeparSixto和CALGB40603两个临床试验显示，TNBC患者在蒽环紫杉基础上增加铂类能提高pCR率，但想要获得铂类更优的“直接证据”，铂类与其他化疗药的头对头比较势在必行。

设计与结果：TBCRC031与先前报道的TBCRC030设计相似。TBCRC030是在BRCA1/2 野生型或状态未知的I~III期TNBC患者中，头对头比较新辅顺铂单药与紫杉醇单药，结果是阴性。TBCRC031则纳入I~III期HER2阴性、携带gBRCA突变的早期患者，头对头比较新辅顺铂单药与AC方案。首要终点为pCR（ypT0/is，N0）。

结果顺铂未能较AC有更高的pCR率（18%对26%，HR=0.70），TNBC等亚组也与总体结果相似（TNBC组：22%对28%）。两组耐受性均良好，但AC组G-CSF使用率更高。

解读：无论是TBCRC030、TBCRC031，还是GeparSixto，BrighTNess，均未能重复TNT试验中观察到的现象，即gBRCA突变或高HRD患者中，铂类更有效。有人认为，携带gBRCA突变的肿瘤可能对DNA损伤类化疗药物都很敏感，包含但不限于铂类，蒽环和紫杉也能导致DNA损伤。但这个说法不能解释TNT的结果。另一种可能是，是否铂类单药还不够，需要PARPi来强化其效应？因为协同致死效应需要同源重组修复缺陷（BRCA1/2突变）、然后有DNA损伤（如铂类），并抑制单链修复通路（PARPi），三者同时满足，才能观察到显著疗效。但是BrighTNess试验的探索并不成功，铂类加上PARPi后并未显著提高pCR率。由此，BRCA突变肿瘤是否对铂类敏感，悬而未决。

免疫治疗：KEYNOTE-522与NeoTRIPaPDL1

Impassion130是免疫治疗在转移性TNBC中取得鼓舞人心结果的III期研究，阿特珠单抗（atezolizumab）+白蛋白紫杉醇对PD-L1阳性的TNBC疗效喜人。而免疫治疗在TNBC（新）辅助应用探索也如火如荼。

KEYNOTE-522设计与结果：初诊cT1N1-2或cT2-4N0-2的TNBC患者，随机接受新辅化疗联合帕博利珠单抗（pembrolizuma）或仅化疗，其中PD-L1阳性人群高达82%。结果提示：帕博利珠组pCR率64.8%，显著高出对照组（51.2%）达13.6%。按不同PD-L1表达状态，表达评分≥1以上的亚组均能显著获益；研究者认为对PD-L1表达评分<1的也有效，但数据上其实并不支持（95%可信区间的下界为-3.3%）。

Neo TRIPaPDL1设计与结果：设计与上述相似，免疫药物为阿特珠单抗。280例TNBC随机接受卡铂+白蛋白结合紫杉醇，加或不加阿特珠单抗。首要终点是5年无事件生存期（EFS）；次要终点为pCR率。结果显示，阿特珠单抗未能显著提高pCR率（43.5%对40.8%）；在PD-L1阳性患者中，两组pCR率分别为51.9%和48.0%，差异也无统计学意义。

四、ER阳性乳腺癌

关键词：拓展

ER阳性乳腺癌的内分泌治疗已是一个非常成熟的领域。绝经前患者，标准是5年选择性雌激素受体调节剂（SERM）类药物（包括他莫昔芬、托瑞米芬）；绝经后的患者，5年芳香化酶抑制剂（AI）为常规性选择。目前有4类拓展：1、绝经前强化；2、绝经前延长；3、绝经后强化；4、绝经后延长。

绝经前强化

主要围绕着他莫昔芬基础上用卵巢功能抑制（OFS），SOFT和TEXT研究及其STEPP分析等在该方面做出了深入探索。

绝经前延长

以ATLAS和aTTom为代表的10年他莫昔芬研究挑战了5年标准，但结合NSABP B-14（入组ER阳性、淋巴结阴性人群）的10年他莫昔芬阴性数据，目前推荐仅对高危女性实施延长。绝经前OFS+AI应用5年后，是否延长，既没有循证依据，也缺乏真实世界数据，宜个体化操作。

绝经后强化

AI常常是绝经后乳腺癌患者辅助内分泌的初始选择。AI+CDK4/6抑制剂能否进入辅助领域需等待NASBP B-58的结果。AI+CDK4/6抑制剂在新辅助领域也有诸多探索，除了已报道的PALLE试验（Palbociclib+来曲唑对比来曲唑），本届SABCS报道了另一项II期临床研究：

SOLTI-1402/CORALLEEN

设计和结果：探讨了CDK4/6抑制剂ribociclib联合来曲唑新辅助治疗高危I~III期Luminal-B型乳腺癌的疗效。结果显示，ribociclib联合来曲唑与化疗的治疗反应相似，但内分泌靶向方案的毒性更小，可作为化疗的替代治疗。

内分泌强化既包含了雌激素通路相关药物，也可以是其他药物如卡培他滨。CREATE-X开启了ER阳性non-pCR患者可以使用卡培他滨的先河。本次SABCS报道了新的成果：

POTENT 研究

设计：这项日本研究评估了5-Fu前体药物S-1联合辅助内分泌治疗在Luminal型乳腺癌中的有效性。患者随机接受标准内分泌治疗或内分泌治疗+S-1，按体表面积选择S-1剂量为80 mg/天、100 mg/d或120 mg/d，治疗时间1年，首要终点是IDFS。

结果：对照组和S-1组分别为973例与959例。中位随访51.4个月后，对照组和S-1组的5年IDFS率分别为81.5%和86.9%。S-1能有效降低浸润性复发（HR=0.63，P=0.0003），且耐受性良好。

解读：POTENT入组人群20-75岁，因此S-1的同期内分泌药物既有AI，OFS+AI，也有他莫昔芬。SWOG 8814曾提出他莫昔芬与静脉化疗联合用药可能降低DFS，因此St Gallen等指南推荐化疗和他莫昔芬序贯应用。但后续其他几项设计相似的研究与Meta分析均未证实他莫昔芬的干扰化疗效应。至于AI与化疗的联合使用，没有证据说不可以，因此POTENT研究成果可能对绝经后患者或绝经前OFS+AI患者更有意义。

本研究也带来一些思考。第一，GIM-2研究提示5-Fu没有辅助应用价值，NCCN乳腺癌指南等也基本抛弃了所有含5-Fu的方案（除了CMF）。把CAF简化为AC也蔚然成风。但是，通过POTENT与CBCSG-10，提示5-Fu类药物仍有价值，既可能是因为5-Fu前体药物通过肿瘤细胞TP酶被“靶向活化”，也不排除我们全面放弃5-Fu可能过于武断，需进一步验证。第二，POTENT为ER阳性乳腺癌的辅助用药带来更多选择，对ER低表达者（如1-10%）、或伴多项高危因素者、或内分泌疗效不确切时，口服低毒化疗药也是一种选择。POTENT为ER阳性乳腺癌辅助治疗打开了一扇窗，但我们绝不要忘记，那扇大门永远是内分泌治疗。

绝经后延长

NSABP B-42、DATA、IDEAL等AI延长研究基本以整组阴性结果告终，今年SABCS更新了NSABP B-42试验的10年随访结果。

NSABP-B42

设计：该随机、双盲、安慰剂对照研究，入组了3966例绝经后I~III期激素受体阳性乳腺癌患者，探索对已完成5年内分泌治疗（单药AI或他莫昔芬序贯AI）的患者继续延长5年来曲唑是否能改善生存。首要终点DFS。前期已报道的DFS的P值0.048，未能达到统计学P值0.0418。

结果：中位随访9.3年后，与安慰剂比较，来曲唑能显著改善DFS，相对复发风险下降16%（HR=0.84；95% CI 0.74~0.96；P=0.011）。OS差异依然不显著（HR=0.97，P=0.77）。安全性数据与原始报道相似，两组在骨折和动脉栓塞事件上相似。

解读：一方面，B-42的正式结果已于2018年《柳叶刀·肿瘤学》（Lancet Oncol）杂志全文发表，尘埃落定。研究者入组的3840例样本，有80%统计学效力检出每年相对降低20%的DFS风险，双侧α值0.05。在实际结果中，至少前7年的数据是不如人意的，没有达到统计预设。10年更新结果虽然在P值上更“漂亮”，但也只能说明7~10年的结果改善了，并不能逆转前7年表现不佳的事实。这种近期结果与远期结果出现背离的情况，也可以在SOFT研究中看到。不管如何，B-42结果并不支持全体延长。在实际操作中，既要考虑患者的绝对风险与潜在获益，也要考虑基础疾患和耐受性。延长AI，不是是非题，而是选择题。

小结

如果说早期乳腺癌系统治疗是一座大厦，那么每一项研究就是一瓦一砖，共同构建大厦之崔嵬；如果说早期乳腺癌诊疗是千里之行，那么每一个有价值的研究就是每一印坚实脚步。不积跬步，无以至千里；不积小流，无以成江海。经过2019年的探索与研究，早期乳腺癌各分子分型都有相应收获，纵观这些进展，一方面是对新型药物与方案的验证；另一方面是探索标志物和目标获益人群，以达到人定其位，药尽其用。广厦之高，并非一石之垒，西班牙神圣家族大教堂从1882年开建，至今都未完工；而人类抗击乳腺癌的过程，正如大教堂的建立，漫长而艰辛。但是，我们相信，辉煌入宇的奇观，终将属于人类。

本文作者丨复旦大学附属肿瘤医院余科达教授