首页 > 文章详情

周彩存教授谈晚期NSCLC的持续治疗

2016年04月11日

作者：周彩存教授

单位：上海市肺科医院

来源：肿瘤资讯

1. 持续治疗，最大化晚期NSLCLC疗效获益

上世纪八十年代Goldie-Coldman模型显示抗肿瘤治疗过程中肿瘤会不可避免地产生耐药细胞，应尽早使用有效的治疗方案，尽早杀死耐药细胞，延缓疾病进展；Repopulation理论和Norton-Simon模型提示肿瘤治疗间隙会有残留的肿瘤细胞，停止治疗后残留的肿瘤细胞会再生长，从而引起疾病进展。基于这些理论模型，提出“持续治疗”的理念，强调在肿瘤不能根治的情况下，持续性使用有效的药物，尽量延缓肿瘤耐药的发生、将疗效获益最大化。

理想的持续治疗药物需满足以下条件：高效、低毒、以及患者的耐受性、依从性好。目前，晚期NSCLC的靶向药物，如吉非替尼，厄洛替尼等，都是持续性给药方式，即使用TKI直至疾病进展或不能耐受才停药。同样需要持续性给药的还有抗血管生成药物，如贝伐单抗等。

2. 晚期NSCLC化疗持续治疗的发展历程

晚期NSCLC化疗持续治疗的发展之路大致可分成三个阶段。第一阶段主要集中在1980年-2000年初，期间化疗持续治疗还处在探索阶段。早在1984年，一项关于MACC联合化疗的临床研究表明，相比安慰剂组，MACC方案持续治疗有改善生存获益的趋势，然而患者耐受性不好。之后以MVP方案、PC方案为主的含铂化疗持续治疗，仅少数患者能耐受6周期及以上的化疗，且增加化疗周期数导致患者耐受性下降，很可能抵消了原本的疗效获益。

2000-2010年化疗持续治疗进入到以第三代化疗药物为代表的第二阶段，鉴于铂剂累积性毒性会严重影响患者的耐受性，化疗持续治疗也演变出新的治疗模式，即包括一线含铂双药诱导治疗和非铂单药继续维持治疗两个阶段，旨在将高效、低毒的药物疗效获益发挥到最大化。尽管三代化疗药物持续治疗未改善总体人群的生存获益，但CECOG研究结果显示对于KPS>80晚期NSCLC患者，吉西他滨持续治疗能改善生存获益。正是基于这项研究结果，吉西他滨被NCCN指南推荐用于晚期NSCLC持续治疗（证据级别：2B）。

随着新型化疗药物——培美曲塞的出现，晚期NSCLC化疗持续治疗进入到第三个阶段（2010年至今）。各项临床研究一致证明相比其他三代化疗药物，培美曲塞治疗晚期非鳞NSCLC患者的疗效更好、毒性更低，满足理想持续治疗药物的要求——高效、低毒。著名的PARAMOUNT研究首次证明化疗持续治疗能显著改善晚期非鳞NSCLC患者生存获益，培美曲塞因此被证明是目前最适合晚期NSCLC持续治疗的化疗药物，培美曲塞持续治疗被国内外指南一致推荐用于晚期非鳞NSCLC患者一线治疗（证据级别：I级；推荐强度：A级）。

另外，力比泰（进口原研培美曲塞）还有慈善赠药项目（力比泰“生命接力-肺癌患者援助项目”），患者接受力比泰含铂4周期治疗后，可免费获赠力比泰单药做继续维持治疗，直至疾病进展。据我所知，该项目自2014年11月成立至今，已帮助1300余位患者，其中援助周期数最长达20周期。

3. 突变未知或野生型晚期非鳞NSCLC临床实践的优化

目前针对突变未知或野生型晚期非鳞NSCLC患者，临床实践中常用的模式有两种：培美曲塞持续治疗（培美曲塞/顺铂诱导治疗4-6周期+培美曲塞继续维持治疗）和贝伐单抗持续治疗（紫杉醇/卡铂/贝伐单抗诱导治疗4-6周期+贝伐单抗继续维持治疗）。两者哪个更优？2015年ERACLE研究结果显示两种持续治疗模式疗效相似、生活质量相似，在EQ5D-I方面培美曲塞持续治疗有更优的趋势。

然而从相关临床研究的排除标准可以看到，ECOG4599研究排除了可能发生严重不良事件的高危人群（如有咯血、凝血功能障碍或正在接受抗凝治疗、药物不能控制的高血压、肿瘤病灶侵犯大血管等高危因素的患者）。相比而言，PARAMOUNT研究没有这些排除标准。

同样值得注意的是， PARAMOUNT研究老年亚组数据显示培美曲塞持续治疗显著改善>70岁老年患者PFS，且有改善生存获益的趋势；而遗憾的是，ECOG4599研究老年亚组数据显示贝伐单抗持续治疗未改善>70岁老年患者生存获益，BEYOND研究亚组分析得到了相同的结论，美国SEER数据库的分析结果再次证明在临床实践中≥65岁老年患者接受贝伐单抗持续治疗，OS不获益，可能是因为老年患者属于心脑血管疾病高危人群，使用贝伐单抗所带来的不良反应削弱了可能的疗效获益。因此，在使用含贝伐单抗方案需提前排除含高危因素的患者，以确保病人在安全的情况下接受有效的治疗。因此，培美曲塞持续治疗的适用人群更广。

总体而言，晚期NSCLC尚无法治愈，应采用有效的药物持续治疗，最大化抗肿瘤疗效；培美曲塞高效、低毒，是目前晚期NSCLC中最适合持续治疗的化疗药物；相比贝伐单抗持续治疗（ECOG4599模式），培美曲塞持续治疗（PARAMOUNT模式）适用人群更广、使用更方便，且力比泰患者援助项目（力比泰“生命接力-肺癌患者援助项目”），通过建立多方共付机制，帮助患者减轻经济负担、提高持续治疗的可获得性。

责任编辑：Janet