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【2019 SABCS】Hope Rugo教授专访：剖析SOPHIA和APHINITY研究抗HER2新药潜力无限

2019年12月17日

报道：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2019年12月10日—14日，美国圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）在得克萨斯州的圣安东尼奥举办。SABCS是乳腺癌领域最重要的单病种会议，各种有关乳腺癌诊疗的研究结果不断刷新人们的认识。肿瘤资讯有幸在会议现场采访到美国加利福尼亚大学旧金山分校海伦迪拉勒家族综合癌症中心的Hope Rugo教授，她详细的解析了SOPHIA和APHINITY研究中最为人关注的热点，最后介绍了几个抗HER2新药临床应用的发展趋势。

Hope Rugo

M.D.

医学教授
Professor of Medicine
乳腺肿瘤学和临床试验教育主任
Director, Breast Oncology and Clinical Trials Education
美国加利福尼亚大学旧金山分校海伦迪拉勒家族综合癌症中心
University of California San Francisco Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center
San Fransisco, CA

SOPHIA研究深度解析Margetuximab治疗最获益人群

Hope Rugo教授：SOPHIA研究是一项III期随机研究，纳入患者均为HER2阳性乳腺癌并接受过多线治疗，研究主要是比较新型抗HER2抗体Margetuximab与曲妥珠单抗的疗效差别。实际上Margetuximab与曲妥珠单抗很相似，二种抗体的Fab段完全相同，但Margetuximab的Fc段经过工程化处理后能够与具有激活作用的CD16A Fc受体更多的结合，同时减少与抑制性的CD32B FC受体结合，这样Margetuximab就可产生更多的HER2靶向的免疫治疗活性，这种作用已在I期研究中得到证实。Margetuximab对抑制性受体的作用减少，意味着可以更好的持续发挥免疫治疗作用，这一点非常神奇，而且I期研究中已经证实Margetuximab单药对HER2阳性乳腺癌有治疗活性。

SOPHIA Ⅲ期研究招募的患者，均接受过曲妥珠单抗或帕妥珠单抗治疗，超过90%患者接受过T-DM1治疗，同时接受过多种化疗药物治疗。二个共同主要研究终点分别是由评审中心盲评的PFS和OS，次要研究终点包括研究者评估的PFS、安全性和治疗反应率。研究尝试评估不同的CD16A Fcγ受体状态时，Margetuximab究竟如何发挥治疗作用，因为工程化处理后的Margetuximab可更好的激活该受体，研究假设不同个体间CD16A Fcγ受体状态不同可能会影响Margetuximab发挥作用。来自NSABP的研究提供了一定的相关支持数据，该研究比较曲妥珠单抗+化疗与化疗，具有高亲和力的VV受体的患者曲妥珠单抗治疗获益最多，具有杂合FV受体和纯合FF受体的患者尽管也能从曲妥珠单抗中获益，但获益较少。

2018年10月SOPHIA研究最后一名入组患者完成了评审中心评估的PFS，结果在ASCO和圣安东尼奥会议上予以报道，继续随访1年后，此次报告的结果主要是研究者评估的PFS。结果显示，Margetuximab治疗患者的PFS明显改善，P = 0.0006，HR显示PFS相对获益达24%。虽然二组PFS的绝对差值只有1.3个月，但P值和HR具有显著差异。单纯根据意向性治疗人群，无法判断究竟哪些患者Margetuximab治疗获益更多或更少，但更新的数据结果显示，接受Margetuximab治疗患者的总的治疗反应率明显改善，临床获益率明显改善。第二次间期OS评估时，已达到进行生存分析要求的事件的70%，总体治疗意向性人群中，未显示Margetuximab治疗患者有显著的OS获益，但有获益趋势。

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Hope Rugo教授在2019年SABCS现场汇报

研究进一步评估了具有激活作用的CD16A IgG Fcγ受体状态对治疗结果的影响， FV和VV受体对OS有较大影响，Margetuximab治疗患者的OS较曲妥珠单抗治疗患者的绝对获益增加了4.3个月，但P = 0.08，不具有显著的统计学意义，但至少令人非常鼓舞，是值得进一步研究的方向。最终的安全性数据还需要等到2020年末，但目前的安全性数据显示，Margetuximab与曲妥珠单抗非常相似，此外还进行了Margetuximab的输注研究，结果显示Margetuximab输注超过30分钟即可。

接下来还将继续观察Margetuximab的疗效与副作用，并提供最终分析结果，同时还要进一步探索具有FV或FF受体患者的治疗获益究竟怎样。根据目前已有数据，纯合VV受体患者Margetuximab治疗没有获益，而SOPHIA研究中存在组间不平衡问题，即Margetuximab治疗组有更多患者为VV型受体，意味着疾病预后较差，直接导致较差的治疗结果。目前正计划进行新辅助治疗研究，拟招募FV或VV受体患者，Margetuximab生产厂家MacroGenics公司将采用快速检验以提供相关信息，决定哪些患者可以招募进入研究，从而明确Margetuximab治疗是否会导致更高的病理完全缓解率。

APHINITY研究中淋巴结阳性患者获益更多

Hope Rugo教授：APHINITY研究是在早期HER2阳性乳腺癌辅助治疗时，在蒽环类或非蒽环类化疗药物以及曲妥珠单抗的基础上加入帕妥珠单抗治疗1年，现有结果显示，加入帕妥珠单抗后的主要副作用是，如果接受TCHP方案治疗，明显增加3级腹泻，如果是ACT方案则腹泻增加不显著，一旦停用化疗，腹泻发生率会降至很低。

APHINITY研究最初也纳入了淋巴结阴性的患者，但随着研究进行，研究者修改了研究计划，增加了淋巴结阳性患者的纳入，这样更可能有治疗获益。目前该研究总的随访时间已超过6年，此次会议上的更新数据显示，加入帕妥珠单抗后，患者有一个虽然小但却具有显著性差异的DFS获益，但如果只是分析淋巴结阳性患者，则获益非常显著，DFS的获益率4%左右，这一点极具临床意义。APHINITY研究第一次报告结果时还显示，ER阴性患者获益较ER阳性患者更多，但随着随访时间延长，ER状态似乎并无显著影响。综上所述可以发现，帕妥珠单抗似乎对淋巴结阳性HER2阳性患者有很好的治疗作用，淋巴结阴性的患者治疗不获益，这种差别非常重要，有助于我们对患者分层，采用不同治疗策略，以更好的应用这些治疗药物，既不过度治疗，也不会治疗不足。

抗HER2新药潜力无限

Hope Rugo教授：这次SABCS会议上公布了许多抗HER2药物的治疗数据，有些药物的数据非常好，但如果这些药物未获批上市，暂时就不能应用于临床。首先，HER2CLIMB研究中证实Tucatinib+曲妥珠单抗+卡培他滨治疗能够改善患者OS，而OS是治疗有效的金标准，所以Tucatinib+曲妥珠单抗+卡培他滨的三药方案非常重要，更重要的是有脑转移的患者应优选这一治疗方案，因为它能改善脑转移患者的生存结果，稍后将会公布脑转移治疗反应的具体数据。

Trastuzumab deruxtecan是一个非常有效且治疗反应非常持久的抗HER2药物，几乎所有患者都会有治疗反应，但该药也的确存在一些毒性，如恶心、腹泻，但最重要的是间质性肺疾病，在Destiny-Breast01这项非随机II期研究中，13%的患者发生了间质性肺疾病，并有4例患者死亡。所以我认为，所有医生都应学习如何追踪监测这种不良反应，了解其风险所在，一旦考虑可疑间质性肺疾病应及时停药并开始激素治疗。如果我们能将这一点牢记在心，Trastuzumab deruxtecan会是一个非常有效的药物。

现在很多新的抗HER2治疗药物都从最初用于转移性乳腺癌逐渐向辅助治疗推进，T-DM1现在已用于新辅助治疗后的高危患者的辅助治疗，帕妥珠单抗用于辅助治疗的情况如上所述。这些新药都将逐渐应用于辅助治疗中，但适用人群可能会有轻微不同。

责任编辑：肿瘤资讯-Ervin

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