首页 > 文章详情

【大咖来啰】潘志杰教授&吕冬青教授：小细胞肺癌抗血管生成治疗，安罗替尼一枝独秀

2019年12月23日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

小细胞肺癌（SCLC）恶性程度更高，侵袭性更强，肿瘤发生发展更快，是临床治疗的难点。安罗替尼作为国内自主研究的多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），为小细胞肺癌的治疗带来突破，已经获国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于既往接受过至少2线化疗的小细胞肺癌患者的治疗。近期，【肿瘤资讯】有幸采访到浙江大学医学院附属第一医院呼吸与危重症医学科的潘志杰教授和浙江省台州医院呼吸科的吕冬青教授，从临床实践出发，共同探讨安罗替尼在小细胞肺癌治疗中的地位以及未来的发展方向。

潘志杰教授

主任医师医学博士
浙江大学医学院附属第一医院呼吸内科副主任
中国医药教育协会呼吸病康复委员会常务委员
中国肺癌防治联盟基层委员会委员
中华医学会呼吸分会慢阻肺学组委员
中国医师协会呼吸分会慢阻肺工作委员会委员
中国睡眠研究会睡眠呼吸障碍专业委员会委员
浙江省医学会呼吸分会青年委员会副主任委员
浙江省基层呼吸疾病防治联盟执行主席
浙江省肺功能联盟副主席
浙江省医学会呼吸分会睡眠呼吸障碍及呼吸生理学组副组长
浙江大学呼吸疾病研究所学术委员会委员
《国际呼吸杂志》通讯编委

吕冬青教授

浙江省台州医院呼吸科主任
温州医科大学兼职教授硕士生导师
台州市医学会呼吸分会主任委员
中国医师协会青年委员
浙江省医学会呼吸分会肺癌学组委员
浙江省医师协会肺癌学组副组长
浙江省转化医学会精准医学分会委员
浙江省呼吸内镜联盟常委
主攻学科：专长于肺癌的诊治。擅长呼吸科常见病诊治，特别是对慢性阻塞性肺病、哮喘、弥漫性肺病、睡眠医学、肺部感染性疾病的诊治及支气管镜下的检查及治疗有有丰富临床经验

小细胞肺癌抗血管生成治疗现状

潘志杰教授：根据病理类型，临床中将肺癌分为非小细胞肺癌和小细胞肺癌。小细胞肺癌约占15%～20%，其恶性程度更高，侵袭性更强，肿瘤发生发展也更快。众所周知，在恶性肿瘤的发生发展过程中，肿瘤新生血管的形成或血管的异常化为肿瘤细胞的无限制生长带来氧和营养物质，因此同非小细胞肺癌治疗一样，通过抗血管生成药物抑制肿瘤新生血管的形成可能也是控制小细胞肺癌的重要途径和手段。但相比非小细胞肺癌，既往有关于小细胞肺癌抗血管生成治疗的研究数据较为有限。

当前在肺癌领域，抗血管生成治疗药物主要包括三大类：①靶向VEGF-血管内皮生长因子受体(VEGFR)的大分子单克隆抗体，例如贝伐珠单抗；②多靶点小分子酪氨酸酶抑制剂，如安罗替尼；③重组人血管内皮抑制素。

既往贝伐珠单抗联合化疗在小细胞肺癌领域进行过一些Ⅱ期临床研究探索。以美国Sarah Cannon研究中心David教授等进行的SALUTE研究结果为例，虽然贝伐珠单抗联合化疗带来无进展生存期（PFS）的获益，但并未改善患者的总生存期（OS）。此外多项研究也同样得出相似的结果，因此在目前的临床指南和临床实践中，并未推荐贝伐珠单抗用于小细胞肺癌的治疗。

作为多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂代表的安罗替尼，目前已经获国家药品监督管理局的批准，单药用于既往接受过至少2线化疗的小细胞肺癌患者的治疗，与安慰剂组比较，显著延长了患者的PFS和OS。安罗替尼也成为目前唯一在国内获批小细胞肺癌治疗适应证的抗血管生成治疗药物。除了单药治疗外，目前安罗替尼联合化疗、安罗替尼联合免疫在小细胞肺癌领域相关的临床研究正在进行中，其研究结果令人期待。

安罗替尼联合替吉奥治疗复发性小细胞肺癌初步结果惊艳

吕冬青教授：复发性小细胞肺癌的后线治疗十分棘手，可供选择的治疗方案或药物非常有限。安罗替尼作为国内自主研发的多靶点小分子TKI药物，用于既往接受过至少2线化疗的小细胞肺癌患者展现出不错的疗效。在此基础上，我们开始思考安罗替尼联合化疗是否能够带来更好的获益，因此开展了安罗替尼联合替吉奥用于小细胞肺癌二线及以上患者治疗的探索。

选择安罗替尼是基于ALTER 1202的研究数据，选择替吉奥则是考虑到口服化疗药物的便携性以及替吉奥在日本的研究证实其可用于小细胞肺癌的治疗。探索结果已在今年世界肺癌大会（2019 WCLC）上公布：在12例既往接受过至少一线含铂双药化疗失败的小细胞肺癌患者中，安罗替尼联合替吉奥获得50%的客观缓解率（ORR），疾病控制率（DCR）为100%（图1）。

我个人觉得这是非常惊艳的结果，因为在复发性小细胞肺癌的治疗中，不论是传统化疗，还是免疫治疗，其有效率均较为有限，例如CheckMate-331研究中，纳武利尤单抗单药作为二线治疗，ORR只有13.7%。当然本次发布的安罗替尼联合替吉奥的数据只是一项探索研究的结果，只纳入了12例患者，但是为我们提供了一个非常好的研究方向。目前我们正在开展Ⅱ期临床研究，从目前已入组患者的初步数据看，呈现了与前期探索研究一致的趋势，期待中期数据以及最终结果。

图片12.png

图1 安罗替尼联合替吉奥疗效分析

ALTER-1202研究带来突破，具有里程碑意义

潘志杰教授：在复发性小细胞肺癌的治疗中，我个人认为ALTER-1202研究是一项有着开创性、里程碑式意义的研究。ALTER-1202研究结果显示，相比安慰剂，安罗替尼显著延长患者的PFS达3.4个月（中位PFS：4.1个月 VS 0.7个月），疾病进展或死亡风险降低了81%（HR=0.19，P＜0.0001；图2）；同时安罗替尼也带来了OS的显著获益，两组患者的中位OS分别为7.3个月和4.9个月，降低47%的死亡风险（HR=0.53,P=0.0029；图3）。ALTER-1202研究对于临床实践有着非常深远的影响，对于复发性、难治性小细胞肺癌患者，安罗替尼可以作为的标准治疗选择之一。

吕冬青教授：小细胞肺癌多年来没有突破性进展，安罗替尼的ALTER-1202研究取得了PFS提高3.4个月，OS提高2.4个月的研究结果，让小细胞肺癌治疗有了新的选择，同时也给我们的一二线治疗带来思考和探索方向。

图2 ALTER1202研究PFS结果

图3 ALTER1202研究OS结果

安罗替尼的成功与自身特点密不可分

潘志杰教授：目前安罗替尼已经在国内获得了用于治疗晚期非小细胞肺癌、小细胞肺癌和软组织肉瘤的三个适应证，这与其自身的特点密不可分。首先，安罗替尼能够全面有效抑制肿瘤血管生成的三条信号通路：血管表皮生长因子（VEGF）、血小板衍生生长因子（PDGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）信号通路，有效避免旁路激活。其次，安罗替尼还对干细胞生长因子（c-KIT）信号通路有抑制作用，能够有效抑制肿瘤细胞的增殖。此外，安罗替尼对其作用靶点的抑制性更强，其半抑制浓度（IC₅₀）值更低。基于上述的特点和优势，安罗替尼才能够为非小细胞肺癌患者、软组织肉瘤患者以及小细胞肺癌患者带来非常好的临床获益。

小细胞肺癌未来治疗的发展方向

潘志杰教授：在未来治疗发展上，不论是非小细胞肺癌，还是小细胞肺癌，我个人认为联合治疗将是重要的研究方向之一，尤其是相对比较难治的小细胞肺癌，联合治疗显得更为重要。通过多种机制、路径去杀灭肿瘤或抑制肿瘤生长，可能为患者带来更大的获益，就像已经在非小细胞治疗上取得突破的免疫治疗联合化疗，免疫联合抗血管生成治疗以及抗血管生成治疗联合化疗等。另外在小细胞肺癌的治疗过程中，放疗有着非常重要的作用。ALTER1202研究中，放化疗治疗后的患者再口服安罗替尼治疗，取得了更好的效果（中位PFS：5.49个月 VS 0.69个月，中位OS：9.49个月 VS 4.89个月），这意味着传统治疗方法联合抗血管生成治疗在小细胞肺癌患者的全程管理中有一定的作用和地位。而关于维持治疗，抗血管生成药物的单用和联合模式也在积极探索之中。

另一方面，现有的治疗方法之所以在小细胞肺癌的治疗中所带来的获益并不是很大，这可能与小细胞肺癌本身的肿瘤生物学特征密切相关，未来可能需要更加深入研究小细胞肺癌的生物学特征，依据其不同的情况，治疗策略上也有的放矢。总体而言，小细胞肺癌的治疗虽然取得一定的突破，但仍还未满足临床治疗的需求与期望，需要更多的研究与探索。

吕冬青教授：安罗替尼作为多靶点小分子TKI的代表，有着非常好的疗效，安罗替尼与免疫治疗的联合是重要的研究方向。在非小细胞肺癌领域，由上海交通大学附属胸科医院韩宝惠牵头的安罗替尼联合信迪利单抗一线治疗晚期非小细胞肺癌的临床研究在今年世界肺癌大会上公布，研究纳入22例患者，主要终点ORR为72.7%，DCR达100%（图4）。安罗替尼与免疫治疗联合取得非常令人惊喜的结果。

在广泛期小细胞肺癌的一线治疗上，传统化疗的OS只有10个月左右，如何让患者获得更长的OS是临床治疗的目的。从理论到临床实践，免疫治疗与抗血管生成治疗确实具有协同作用，因此在小细胞肺癌的治疗上，可能也是非常肿瘤的治疗策略，值得进行更为深入的研究。

图4 安罗替尼联合信迪利单抗一线治疗晚期非小细胞肺癌ORR分析

责任编辑：肿瘤资讯-ZACK
排版编辑：肿瘤资讯-细胞田