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章必成教授谈肿瘤生物标志物进展，发掘与联合是未来探索方向

2019年12月18日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2019年12月6-8日，中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会与中国抗癌协会青年理事会在湖北武汉联合主办“2019年中国肿瘤标志物学术大会暨第十三届肿瘤标志物青年科学家论坛”，本次大会突出“创新、转化、合作、共享”主题，紧密围绕肿瘤标志物领域基础与转化最新研究成果、临床规范化应用、产业发展趋势进行广泛深入的交流。本次大会上有多位院士领衔众多中青年学者，呈现了干货满满的学术报告。【肿瘤资讯】邀请到武汉大学人民医院章必成教授来为我们分享肿瘤伴随诊断生物标志物现状并探讨其未来的研究方向。

章必成

副教授，副主任医师，博士，硕士生导师

中国临床肿瘤学会免疫治疗专家委员会委员

中国临床肿瘤学会患者教育专家委员会常务委员

中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会伴随诊断与治疗专家组副组长

中国抗癌协会中西医整合肿瘤专业委员会早期临床试验研究协作组副组长

湖北省临床肿瘤学会免疫治疗专家委员会主任委员

《医药导报》常务编委

《CSCO ICIs相关的毒性管理指南》编写组专家

《CSCO ICIs临床应用指南》编写组专家

肿瘤伴随诊断生物标志物：困难重重，初见曙光

章必成教授：在晚期恶性肿瘤伴随诊断的生物标志物方面，学者进行过三个方向的探索。第一是化疗。遗憾的是，化疗直到目前仍然没有非常好的伴随诊断分子标志物。第二是靶向治疗。靶向治疗的伴随诊断生物标志物进展不仅最快，成果也最为丰硕，例如乳腺癌的患者都会检测HER2指标，若该指标为阳性，则可以采用赫赛汀进行抗HER2治疗；若激素受体是阳性，则可以选择内分泌治疗。在胃癌中亦可以进行HER2检测，根据情况选择赫赛汀治疗。对于晚期非小细胞肺癌尤其是肺腺癌患者，目前有数个非常重要的伴随诊断分子标志物，如对于存在EGFR敏感突变的患者，可以选择相应的TKI治疗；对于BRAF突变则可以选择BRAF抑制剂。第三，是如今比较热门的免疫治疗伴随诊断生物标志物。尽管在这方面目前探索比较多，但在国内取得批准作为伴随诊断的生物标志物仅有一个，即Dako的22C3抗体，其在今年8月30日由国家食品药品监督局批准，作为PD-L1免疫组化检测唯一的伴随诊断生物标志物，用于晚期NSCLC的免疫治疗。

免疫治疗生物标志物进展：PD-L1、TMB以及dMMR

章必成教授：免疫治疗生物标志物的进展主要包含以下三个方面。第一是PD-L1，PD-L1分为组成型表达和诱导型表达，对治疗疗效有提示作用的是诱导型表达。有诸多临床研究提示PD-L1可以作为判断免疫治疗疗效非常好的生物标志物。然而，PD-L1亦存在诸多缺点，主要包括：①检测平台的问题。采用不同检测平台，使用不同公司的抗体，其结果不一。②时空异质性的问题。不同肿瘤，同一类型肿瘤的不同组织类型，抑或同一种肿瘤的不同部位（如原发灶和转移灶），其表达亦不同。此外，PD-L1表达水平还会随着免疫治疗、放化疗、抗血管生成治疗产生动态变化。③检测细胞的问题。PD-L1的检测究竟是仅检测肿瘤细胞，还是需要将免疫细胞一同检测呢？尚不得而知。总体而言，PD-L1尽管是认可度最高的伴随诊断生物标志物，然而其并不完美。第二个是肿瘤突变负荷（TMB）。根据肿瘤突变负荷理论，TMB高的患者，接受免疫治疗效果更好，但是肿瘤突变负荷所存在的问题较PD-L1更多，如TMB高的患者不一定有疗效，反而少数TMB低的患者疗效更好。另外还涉及TMB与PD-L1之间是否存在相关性的问题，等等。总之，TMB是一个新兴的，但并不完美的生物标志物。其三是错配修复功能缺陷，即dMMR/MSI-H。尽管这类患者在临床中所占的比例较少，例如肺癌仅占3%以下，然而一旦患者具备该种特征，接受免疫治疗的效果将非常好。关于该领域，亦存在尚未解决的问题，如不一定是dMMR/MSI-H的患者疗效就一定好，以及其与TMB的相关性问题。总之，目前免疫治疗的生物标志物进展，主要集中在这三方面。

肿瘤伴随诊断生物标志物未来探索方向

章必成教授：以免疫治疗的生物标志物为例，尽管现在PD-L1、TMB及dMMR/MSI-H已经开始在临床上使用，但它们都各具优缺点，并非完美标志物。在未来的临床诊疗活动中，我们需要做出以下思考及努力。，第一，修正有缺点的生物标志物，挖掘其优点，使其在临床上获得合理的应用。第二，寻找对疗效预测效力更高的新的生物标志物。如HLA-I类分子多样性、T细胞受体库的多样性及T细胞炎性基因表达谱，在未来都有可能成为新的生物标志物。第三，目前看来单一的生物标志物解决所有问题较为困难，因此应把现有生物标志物加以组合，做成一个模型，用模型多因素来对免疫治疗疗效进行预测。其四，生物标志物会随着肿瘤的进展和治疗的进行发生动态变化，我们应对这些动态变化予以监测。