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2019 SABCS | 张剑教授：奥拉帕利一线治疗BRCA突变转移性乳腺癌，生存获益更显著

2019年12月16日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

圣安东尼奥乳腺癌大会（SABCS）是全世界最大的乳腺癌会议。2019年12月10日-14日，第42届SABCS在美国圣安东尼奥如期召开，又给我们带来了众多乳腺癌治疗领域的最新进展。在本次大会上，OlympiAD研究公布了延长随访的OS结果，再次证实奥拉帕利能够为gBRCA突变的HER-2阴性晚期乳腺癌患者带来生存获益。尤其是在解救治疗未接受过化疗的患者中，奥拉帕利对比医生选择的化疗用于一线治疗BRCA突变转移性乳腺癌的生存获益更为明显。此外，长期随访数据证实，奥拉帕利的长期安全性和耐受性良好。以下带来最新研究结果报道，并特邀张剑教授对这一研究进行点评。

BRCA突变乳腺癌存在未被满足的需求，奥拉帕利的问世满足了这一临床需求

BRCA1/2突变是目前已知的最主要的乳腺癌易感基因，这些基因突变会导致乳腺癌患病风险增加。BRCA突变的乳腺癌病例在临床上有一些独特的表现：BRCA突变乳腺癌比散发型乳腺癌具有更高的组织学分级，并具有Ki-67高表达的特点。此外，BRCA2突变乳腺癌有更高的淋巴结受累。一项荟萃分析汇总了34项BRCA相关乳腺癌研究，包括29402例乳腺癌患者的预后分析显示，BRCA1/2突变的乳腺癌预后均较差。长期以来，BRCA突变的乳腺癌缺乏有效的治疗手段，存在未被满足的治疗需求。

BRCA1/2基因编码的蛋白质可以对受损DNA进行同源重组修复（HRR），BRCA1/2突变会影响DNA结构稳定性。聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂，能够靶向抑制和捕获DNA修复酶PARP，与同源重组修复缺陷起到“合成致死”的作用，选择性杀伤肿瘤细胞。奥拉帕利是全球第一个获批上市的PARP抑制剂，在BRCA相关的卵巢癌中已经获批多个适应症。2017年，OlympiAD研究结果首次在ASCO大会公布，是第一个证实PARP抑制剂给BRCA突变型乳腺癌带来临床获益的研究。基于这一研究结果，奥拉帕利已经获得FDA的批准，用于gBRCA突变的HER-2阴性晚期乳腺癌治疗。在本次SABCS大会上，公布了OlympiAD研究延长随访的OS结果，再次证实奥拉帕利能够为gBRCA突变的HER-2阴性晚期乳腺癌患者带来生存获益。

OlympiAD研究设计

OlympiAD研究在gBRCA突变的HER-2阴性（HR+或TNBC）晚期乳腺癌患者中对比了奥拉帕利单药和医生选择的治疗（TPC）。入组患者既往接受了≤2线化疗，按照2:1的比例被随机分配至接受奥拉帕利（300mg，口服，bid）或研究者选择的单药化疗（卡培他滨/长春瑞滨/艾日布林）。持续治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。主要研究终点为独立评估委员会（BICR）评价的无进展生存期（PFS）。次要研究终点包括总生存期（OS）、至二次进展时间（PFS2）、客观缓解率（ORR）等。

图1. OlympiAD研究设计

OlympiAD研究入组人群多数合并≥2个转移灶，并在随机阶段发生疾病进展

共302例患者参与随机，205例患者接受奥拉帕利治疗，97例患者随机接受化疗（其中6例随机到化疗组的患者没有接受治疗）。总体人群的中位年龄为44岁，50%的患者为三阴性乳腺癌。大多数（76.5%）患者有2个或以上转移灶，并且在随机阶段已发生疾病进展（76.8%）。67.2%的患者既往接受过挽救化疗；28%的患者使用过铂类。

主要结果显示奥拉帕利组的PFS“翻倍”达7个月，客观缓解率“翻倍”达60%

研究结果证实，奥拉帕利组的PFS显著优于化疗组（中位PFS分别为7.0个月和4.2个月；HR = 0.58; 95% CI 0.43 ~ 0.80; P = 0.0009）。即相比于标准化疗方案，奥拉帕利治疗的中位PFS提高了69%，疾病进展或死亡的风险降低了40%以上。研究者同时评估了PFS2，奥拉帕利组亦显著更长（HR 0.57; 95% CI 0.40 ~ 0.83）。

此外，与对照组相比，奥拉帕利组的反应率翻倍达60%，相比之下，化疗组的ORR仅为28.8%。

图2. 奥拉帕利组显著改善PFS和ORR

奥拉帕利用于BRCA突变转移性乳腺癌一线治疗，生存获益更为明显

总体人群OS分析显示，奥拉帕利组和TPC组的中位OS分别为19.3 vs 17.1个月（HR 0.84；95%CI：0.63 ~ 1.12），虽未获得统计学差异，可能与研究设计的主要终点并不是OS有关，但值得关注的是在晚期阶段未接受过化疗的患者中， OS获益最为显著，一线奥拉帕利组和一线化疗组的中位OS分别为22.6 vs 14.7个月（HR 0.54, 95% CI：0.32–0.92），见下图3。在卵巢癌的研究中发现，有一部分接受奥拉帕利治疗的患者是长期响应者，这部分患者将治疗组的对照组的生存曲线明显拉开。OlympiAD研究的延长随访结果也证实了这一假说，即奥拉帕利用于转移性乳腺癌一线治疗会出现生存拖尾效应。值得一提的是，接受一线奥拉帕利治疗的患者，40.8%的患者存活超过3年，而化疗组仅为12.8%。这一研究结果对于BRCA突变的高风险人群而言，非常鼓舞人心。

图3. 一线接受奥拉帕利与一线接受化疗的OS对比

奥拉帕利长期安全性和耐受性良好，延长随访未观察到新的安全性事件

在长期随访期间，未观察的新的严重不良事件（SAE）与奥拉帕利治疗有关，见下图4。此外，在整个研究过程中，未报道MDS、AML、新的原发肿瘤和肺炎。

图4. 两个治疗组总体人群（截至2017年9月25日）和OS延长随访人群（截至2019年3月3日）中，发生率≥2%的SAEs

张剑教授

复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科行政副主任硕士生导师

上海市肿瘤化疗质控中心秘书
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
CSCO乳腺癌专家委员会委员
中国研究型医院协会乳腺专业委员会青委会副主任委员
中国研究型医院协会乳腺专业委员会常务委员
CSCO肿瘤支持与康复治疗专家委员会常务委员
CSCO青年专家委员会委员
上海市抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会常务委员
上海市抗癌协会青年理事
国家食品药品监督管理总局CDE首批化药临床兼职审评员
JCO中文版（泌尿男生殖系统肿瘤专刊）编委
《中华乳腺病杂志》中青年编委
《Precision Cancer Medicine》青年编委
《中国癌症杂志》青年编委

专家点评

BRCA1/2突变是目前已知的最主要的乳腺癌易感基因，BRCA基因突变会导致乳腺癌患病风险增加，且携带BRCA突变的乳腺癌，在临床上表现出更强的侵袭性，缺乏有效的治疗药物，预后相对较差，临床上存在未被满足的需求。OlympiAD是PARP抑制剂在gBRCA突变，HER-2阴性晚期乳腺癌中进行的第一项Ⅲ期研究，总体人群结果显示，奥拉帕利可以为BRCA突变型乳腺癌患者带来显著的临床获益，降低了42%的疾病进展风险。OlympiAD研究中也入组了87例亚洲人群患者，亚洲人群的获益与总人群一致。值得注意的是，OlympiAD研究入组患者的基线肿瘤负荷均较重，其中内脏转移患者超过90%。此外，亚组分析显示，奥拉帕利在gBRCA突变，HER-2阴性晚期乳腺癌的获益，未受患者既往的化疗、含铂方案治疗的影响，预设的亚组分析发现，各个亚组患者均有获益。本次SABCS大会上进一步公布了OlympiAD研究延长随访的OS结果中在晚期阶段未接受过化疗的患者中，奥拉帕利组对比化疗组的OS获益更为明显（中位OS分别为22.6 vs 14.7个月），两组的3年OS率更是差异显著，分别为40.8% vs 12.8%，即接受奥拉帕利治疗的患者中，有很多一部分患者可以取得长期生存，这一OS获益具有非常重要的临床意义。延长随访并未观察到新的安全性事件，接受奥拉帕利治疗的患者，不良反应和生活质量均优于传统的化疗，且患者的依从性更好。目前，奥拉帕利已经在美国获批用于gBRCA突变，HER-2阴性晚期乳腺癌患者的治疗，弥补了TNBC和HR+ BRCA突变人群长久以来的治疗空白。我们期待奥拉帕利能够尽快在中国获批上市，让更多中国乳腺癌患者能从中获益。

2020年06月28日

汤继英

十堰市人民医院 | 肿瘤科

价格是老百姓可望不可及的药！

2020年06月28日

汤继英

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