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【2019ASH现场速递】厚积薄发，一脉相承：Jeremy S. Abramson教授解读TRANSCEND NHL 001研究及评价JWCAR029

2019年12月20日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

目前，复发/难治（R/R）侵袭性大B细胞淋巴瘤（LBCL）在治疗上仍存在较大的难度及挑战，作为细胞治疗领域的有力武器，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）免疫疗法一直备受瞩目。2019年12月7~10日，第61届美国血液学会（ASH）年会在美国奥兰多隆重举行。会议期间，由美国JUNO Therapeutics研发的新型抗CD19 CAR-T细胞治疗产品Lisocabtagene Maraleucel（Liso-cel）治疗R/R LBCL的关键临床研究——TRANSCEND NHL 001取得令人振奋的结果。【肿瘤资讯】特邀采访该研究的Leading PI、来自美国麻省总医院癌症中心的Jeremy S. Abramson教授，对TRANSCEND NHL 001研究进行重点解读，并谈谈对另一个国内自主研发的抗CD19 CAR-T细胞治疗产品JWCAR029的看法。欲知详情，请看下文。

Jeremy Abramson, M.D.

Jeremy Abramson教授是美国麻省总医院（Massachusetts General Hospital）淋巴瘤项目组负责人，同时也是哈佛医学院/丹那-法博癌症研究所（Dana-Farber/Harvard Cancer Center）淋巴瘤与骨髓瘤机构的教授。Abramson教授的主要研究工作包括：设计并主导新疗法和细胞免疫疗法的临床研究试验，用于治疗霍奇金和非霍奇金淋巴瘤，其中包括JCAR017（JUNO）关键临床的主要研究者。

Abramson教授目前是NCCN B细胞淋巴瘤与CLL指南制定委员会成员，也是The Lancet、JCO、JAMA、Blood等多项国际期刊的审稿人。

TRANSCEND NHL 001研究解读及点评

Abramson教授：在12月7日的ASH大会上，TRANSCEND NHL 001研究公布了其最新结果（摘要号241），该研究是目前最大型的抗CD19 CAR-T细胞治疗LBCL的临床试验。共纳入了269例R/R侵袭性LBCL患者，既往至少接受过2线或以上的治疗，绝大部分的患者为弥漫性大B细胞淋巴瘤非特指型（DLBCL，NOS），还包括由滤泡性淋巴瘤（FL）或其他惰性淋巴瘤[如边缘区淋巴瘤（MZL）/慢性淋巴细胞白血病（CLL）等]转化的DLBCL、双重打击（double-hit）的高级别B细胞淋巴瘤（HGBCL）、原发纵膈大B细胞淋巴瘤（PMBCL）以及3B级滤泡性淋巴瘤（FL3B）患者等。另外研究还入组了既往其他研究没有纳入过的患者，例如某些继发性中枢神经系统（CNS）淋巴瘤的患者、内生肌酐清除率≤30ml/min或左心室射血分数（LVEF）≤40%的患者等。

该研究采用3种不同剂量（50×10⁶/L，100×10⁶/L或150×10⁶/L）的CD19 CAR-T细胞（Liso-cel）治疗患者，结果发现，不同剂量水平的CAR-T细胞的疗效及安全性并无显著差异。因此，在扩增试验中采用的CAR-T细胞剂量水平为100×10⁶/L。目前可进行疗效评价的患者共256例，主要研究终点为客观缓解率（ORR）。结果显示：ORR可达73%，其中完全缓解（CR）率为53%，此外中位缓解持续时间（DOR）尚未达到。第1年时仍有54.7%的患者维持缓解状态。中位无进展生存时间（mPFS）为6.8个月，1年PFS率为44.1%，1年总生存（OS）率结果也非常不错，中位OS达到了21.1个月。其次，该治疗的安全性较好，毒副作用发生率低，细胞因子释放综合征（CRS）的发生率为42%，其中严重（≧3级）的CRS发生率仅为2%，这是目前所有CAR-T细胞治疗研究中最低的。神经毒性不良事件（NE）的发生率为30%，其中仅有10%为严重（≧3级）的NE。几乎所有的CRS及NE均可逆转。CRS的中位发生时间为5天，NE为9天。在不良反应的处理方面，20%的患者采用Tocilizumab治疗，21%的患者采用糖皮质激素治疗。只有7%的患者需要进入重症监护病房（ICU）治疗。其中3%的患者需要使用升压药维持血压。

综上：该研究表明，Liso-cel（抗CD19 CAR-T）对于R/R侵袭性LBCL患者具有高反应率且起效快，在纳入研究的所有患者中均可达到持续CR。此外，Liso-cel的安全性非常良好，仅有少部分患者出现严重的CRS或NE。基于其良好的安全性，我们可继续将Liso-cel用于住院及门诊患者的治疗。

Liso-cel将成为第三个获批治疗R/R DLBCL的CAR-T细胞治疗产品

Abramson教授：Liso-cel在短期内将被FDA正式批准用于R/R侵袭性DLBCL的治疗，一旦获批则意味着我们将有3个用于R/R DLBCL治疗的CAR-T细胞治疗产品，分别是Tisagenlecleucel（Kymriah）、Axicabtagene ciloleucel（Yescarta）及Liso-cel。那么，如何选择更佳的CAR-T来治疗R/R DLBCL患者是值得我们思考的问题。TRANSCEND NHL 001研究证实了大多数淋巴瘤亚型（目前最广泛）患者均可采用Liso-cel治疗，包括其他研究中未纳入的高危患者（例如继发性CNS淋巴瘤的患者等）。此外，Liso-cel的安全性在当前所有治疗DLBCL的CAR-T细胞治疗产品中尤为突出。对于临床医生而言，为患者选择CAR-T细胞治疗产品时，有效性和安全性永远是决定性因素。个人认为，Liso-cel非常有希望成为R/R DLBCL患者优先选择的CAR-T细胞治疗产品。

Liso-cel对于R/R DLBCL临床治疗实践的价值

Abramson教授：相较于其他CAR-T产品而言，Liso-cel具有同样良好（或更佳）的疗效及安全性，我认为Liso-cel应广泛用于R/R DLBCL患者的治疗。此外我还认为，对于门诊治疗的R/R DLBCL患者而言，Liso-cel是比其他任何CAR-T产品更佳的选择，其毒副作用谱更小、发生率更低，因此也更有可能应用于门诊患者的治疗。

中国的CAR-T细胞治疗产品JWCAR029治疗R/R侵袭性B-NHL高效安全，未来可期

Abramson教授：我认为JWCAR029是一款非常不错的CAR-T细胞治疗产品，与Liso-cel基于相似的工艺技术平台，并在中国得到了非常好的工艺改进和研发。在本届大会上，JWCAR029所公布的疗效及安全性均非常令人印象深刻，我非常期待其后续研究数据的更新。我认为，JWCAR029有望成为中国以及全世界，R/R侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）的治疗新选择。

关于JWCAR029

JWCAR029是国内细胞治疗领军企业——药明巨诺在美国JUNO Therapeutics公司的CAR-T工艺技术平台的基础上，自主研发的一款自体CAR-T细胞治疗产品。在本次ASH大会上，报道了两项JWCAR029治疗R/R B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）的临床疗效（摘要号2876）、细胞动力学以及抗治疗抗体（摘要号4083）的I期临床研究。患者输注JWCAR029可获得良好且持久的缓解，JWCAR029 CAR-T细胞在所有患者（n=29）的外周血中均有扩增；所有患者的最佳ORR为89.7%，6个月时ORR为58.6%，CR率为55.2%；DLBCL患者（n=20）的最佳ORR为85%，6个月时ORR为45%，CR率为45%。安全性方面，未发生CRS或NE相关性死亡，3/4级CRS或NE发生率约为6%。未来还需要更长的随访时间和更大的样本量来进行验证，期待其Ⅱ期临床研究（NCT04089215）的结果。