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2019SABCS︱“密不可分”的双靶辅助，朱丽教授谈APHINITY研究二次中期分析数据更新的临床意义

2019年12月12日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

摘要：APHINITY研究是目前抗HER-2双靶向治疗在辅助阶段唯一有阳性结果的研究，2017年ASCO会议上公布了APHINITY第一次中期分析的结果，是双靶向治疗在辅助阶段里程碑式的突破，并基于此研究获批用于高复发风险HER2 阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗。本次SABCS会上公布了APHINITY研究二次中期分析结果，《肿瘤资讯》特邀上海交通大学附属瑞金医院乳腺中心朱丽教授为大家深入解析APHINITY研究数据的临床价值。

朱丽

教授、硕士研究生导师、外科学博士

香港大学外科学硕士
上海交通大学医学院附属瑞金医院乳腺外科二病区主任
上海市抗癌协会乳腺癌专业委员会副主委
上海医学会肿瘤分会乳腺学组副组长
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国研究型医院乳腺专业委员会常务委员
中国女医师协会乳腺疾病研究中心委员

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Q1：朱教授您好，请您简单介绍下该研究背景和研究设计？

HERA研究奠定了曲妥珠单抗在HER2阳性乳腺癌辅助治疗基石地位，但10年随访发现，接受了1年含曲妥珠单抗辅助治疗的患者，仍有高达30%者出现复发或死亡；帕妥珠单抗与曲妥珠单抗在机制上互补，且既往新辅助和晚期的临床试验已经证实了帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗的获益，APHINITY研究旨在评价辅助治疗在曲妥珠单抗+化疗的基础上，联合帕妥珠单抗是否能够进一步改善预后，研究入组了4805例HER2阳性早期乳腺癌患者，随机至帕妥珠单抗组或安慰剂组，两组患者都接受1年曲妥珠单抗辅助治疗和化疗。预期帕妥珠单抗组3年iDFS为91.8%，对照组为89.2%，2017年ASCO上首次公布了第一次中期分析（中位随访45.4月）数据，帕妥珠单抗组171例患者(7.1%)疾病复发，安慰剂组210例患者(8.7%)疾病复发 (HR=0.81; 95% CI，0.66 to 1.00; P = 0.045)，从整体人群看是一个统计学上阳性结果，但值得注意的是安慰剂组的3年iDFS为93.2%，高于研究预设的89.2%，因此，达到分析所需的事件数比预期的要长，所以随访数据的更新是非常值得期待的。

Q2：本次SABCS公布了APHINITY研究中位随访74.1个月的数据，您如何看待这次研究结果的更新？

相比2017年ASCO会议上公布的APHINITY 中位随访45.4个月随访数据，本次APHINITY更新数据显示整体人群的复发风险下降达24%，iDFS绝对获益从3年0.9%增加到6年2.8%，本次数据的更新，通过更长的随访时间进一步证实了帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗在辅助治疗中的获益和优势，亚组分析提示，在淋巴结阳性的高危人群中，6年无浸润性复发生存率近88%，相对曲妥珠单抗单靶组，绝对获益达到4.5%。

和2017年公布的数据不一致的是，激素受体阳性的患者显示出获益，可能与不同激素受体状态患者具有不同的复发特征有关，从既往HERA研究亚组分析看，HR阳性患者从复发时间上，可能相比HR阴性复发更晚，需更长的随访时间观察到事件，APHINITY 6年数据证实，帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗的双靶疗效给HR-或HR+患者均带来显著获益，绝对获益达2.5%-3.0%，证明无论激素受体状态都能从强效的双靶治疗中获益，且本次随访做了OS二次中期分析，ITT人群死亡风险降低15%，但是目前事件数还相对少，需要更长时间的随访。

Q3：APHINITY研究还有哪些值得期待的地方？对我国HER-2阳性患者是治疗有哪些指导意义？

除了淋巴结状态、激素受体状态之外，肿瘤大小、病理分级和脉管浸润等因素均可影响HER2阳性早期乳腺癌的复发，呈现不同的复发特征，可能需要更长期的随访及更多的证据，进一步明确帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗在这类人群中是否有获益。既往在APHINITY中国人群亚组分析中，中国大陆22 家研究中心共入组372 例患者，其中179 例患者随机分配至帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗联合化疗组，193 例患者随机分配至安慰剂联合曲妥珠单抗及化疗组，在曲妥珠单抗联合化疗基础上加用帕妥珠单抗对激素受体阴性疾病患者（HR=0.49, 95% CI [0.20, 1.21]）和激素受体阳性疾病患者（HR=0.88, 95% CI [0.31, 2.54]）均显示临床获益，并与全球人群相似，甚至复发风险下降幅度更大，结合既往的流行病学分析，可能与中国患者合并更多的高危因素如更年轻、诊断分期更晚等相关，2019年11月28日，帕妥珠单抗辅助及新辅助适应症进入了国家新的医保目录，2020年1月1日开始，中国高复发风险HER2阳性早期乳腺癌患者就能享受到国家政策的惠民。

Q4：请您结合目前的指南，谈谈HER2阳性乳腺癌如何进行升级治疗？

既往一些指南，像NCCN指南推荐淋巴结阳性、激素受体阴性考虑联合帕妥珠单抗的双靶向治疗；ASCO指南推荐高危HER2阳性早期乳腺癌患者在曲妥珠单抗联合化疗基础上增加1年的帕妥珠单抗辅助治疗；ESMO指南推荐在高危HER2阳性患者中使用（淋巴结阳性、激素受体阴性）；中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2019年版）：曲妥珠单抗应用于HER2阳性患者的辅助治疗，对于有高危复发风险［如淋巴结阳性和（或）激素受体阴性的患者］，推荐辅助帕妥珠单抗与曲妥珠单抗双靶向治疗联合化疗；

但是可能基于临床分期的高危判断或具有更好的临床操作性，在2019 St Gallen共识中，推荐分期II（N+）或III期的HER2阳性乳腺癌辅助治疗的患者，优选含帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗双靶的治疗方案。