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【2019ASH重磅】奥妥珠单抗联合Venetoclax给伴合并症的CLL患者带来持续获益

2019年12月13日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

前情回顾

CLL14是一项前瞻性、多中心、开放标签、随机III期临床研究，评估固定疗程的II型抗CD20单抗奥妥珠单抗联合BCL2抑制剂Venetoclax（VenG）对比奥妥珠单抗联合苯丁酸氮芥（ClbG）方案在未经治疗的、存在合并症的慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者中的疗效和安全性。

今年ASCO/ICML分别报告了CLL14的主要研究结果：VenG方案安全性良好，较ClbG方案，无进展生存（PFS）获益更多（24个月PFS分别为88%和64%），微小残留病变（MRD）阴性率更高（治疗完成后12个月，MRD阴性率分别为81%和27％）、缓解程度更深、持续时间更久。

本次ASH大会CLL14相关内容提要

本次ASH大会上，研究者进一步报告CLL14研究：包括(MRD)定量分析的更新数据，同时对CLL14研究中健康相关生活质量（QoL）及肿瘤溶解综合征（TLS）的预防和管理进行分析，结果显示：

更新的数据进一步显示，VenG方案带来PFS持续获益（36个月PFS，VenG vs. ClbG 分别为82% vs. 50%）。VenG方案在EOT时MRD阴性率更高（外周血[PB]:76% vs. 35%,骨髓[BM]: 57% vs. 17%）。MRD阴性可以转化为PFS的获益。
患者自评的生活质量分析显示，VenG方案实现QoL快速和持续改善。
CLL14研究中肿瘤溶解综合征（TLS）很罕见，VenG组和ClbG组TLS的发生率分别为1.4%（3例）和2.3%（5例）。研究方案中使用的监测和预防措施，包括使用降尿酸药物、液体摄入等，同时递增剂量的给药方式可有效预防TLS。

具体大会相关内容请往下走

MRD定量分析显示，固定疗程的无化疗方案VenG治疗后MRD阴性率更高，可作为PFS的替代标志物

采用意向治疗（ITT）人群进行分析，在治疗结束后3个月，VenG组的MRD不可检出率较ClbG组更高（PB:76% vs. 35%,P＜0.001;BM:57% vs. 17%,P＜0.001）。其中依据MRD检出与否且达到完全缓解（CR）/部分缓解（PR）的人数如下表所示。

治疗结束后3个月，采用NGS方法对外周血样本进行检测，选用不同的cut-off值，VenG组和ClbG组患者的MRD水平分别如下图所示。

治疗结束后，外周血中MRD不可检出的患者中，VenG组患者至MRD再检出的时间长于ClbG组。VenG组有34例（20.9%）患者再检出MRD，中位再检出时间为17.7个月，ClbG组有55例（72.4%）患者再检出MRD，中位再检出时间为7.5个月（HR 0.192，95%CI 0.124～0.296）。
来自EOT的landmark分析显示，MRD阴性对比MRD阳性患者，24月PFS更优，分别为：VenG组中89.1% vs. 61.9%，ClbG组中为93.9% vs. 32.6%。MRD阴性患者中位PFS未达到（图1a）。按照MRD状态对PFS进行的进一步landmark分析表明，无论治疗结束时的临床缓解状态如何，MRD阴性状态可以转化为PFS的改善（图1b）。

结论

在既往未经治疗的CLL伴合并症患者中，VenG固定疗程治疗实现了前所未有的较高的且持续的MRD不可检出。该研究结果证实了治疗结束时MRD的评估对该无化疗药物治疗方案有较好的预后价值。并且由于在 VenG方案治疗下，外周血和骨髓中MRD不可检出存在高度一致性，这些患者可能不需要进行骨髓MRD的评估。

奥妥珠单抗联合Venetoclax可以快速改善未经治疗的存在合并症的CLL患者的生活质量

研究方法

在每个治疗周期和随访期间，每3个月填写一份纸质PRO（患者自评结果）问卷。
采用M.D. Anderson症状量表 (MDASI) 的CLL 模块评估疾病和治疗相关症状。MDASI评分（范围0～10）越低表示症状严重程度或干扰越低。
使用EORTC生活质量问卷核心30 (EORTC QLQ-C30) 评估躯体功能、角色功能和总体健康状况 (GHS)/QoL的变化。功能量表和总体健康状况得分越高（范围 0～100）表示功能水平越高（即患者状态越好），而症状和单项量表得分越高表示症状水平越高（即患者状态越差）。

结果

中位观察时间为28.1个月，在整个治疗和随访期间，躯体和角色功能状况与基线水平相比，无相关改善或恶化。
平均而言，VenG组患者在治疗和随访期间GHS/QoL具有显著的改善，在第3周期时，GHS/QoL至少改善8分，而ClbG组患者在第8周期时改善不明显且不一致（图1）。

失眠和疲劳量表同样显示VenG组从第3周期开始出现改善，而ClbG组从第4周期和第6周期开始改善（图2和图3）。

根据MDASI评分显示，CLL症状、核心癌症症状和症状干扰总体较低，且基线时两个治疗组间相似。在治疗和随访期间，两组均未观察到具有临床意义的改善或恶化（图4）。

结论

两组患者在治疗和随访期间未出现基线躯体功能、角色功能和GHS/QoL受损，也未出现症状负荷和干扰增加。
与ClbG组患者相比，VenG组患者GHS/QoL量表的改善时间平均提前约5个月。VenG组观察到更早的失眠和疲劳的缓解。
VenG方案可以使存在合并症的CLL患者的健康相关QoL）快速和持续改善。

存在合并症的CLL患者接受VenG或ClbG方案治疗时肿瘤溶解综合征的预防和管理

背景

在CLL14 研究中患者年龄较大，体质较差，且存在合并症，入组研究时，大多数患者存在肾功能损害。但是在该研究中，患者发生肿瘤溶解综合征（TLS）很罕见，研究者分析了研究中TLS预防和管理。

方法

根据淋巴结大小（通过CT/MRI）和淋巴细胞计数对TLS风险进行分类。
奥妥珠单抗在第1个周期内分3次给药（首次给药时建议分次给药）；在第1周期第22天加用venetoclax 20mg。5周递增剂量至每日400mg的目标剂量，以缓解TLS风险。
根据每例患者的TLS风险实施监测和预防措施，包括使用降尿酸药物、液体摄入和实验室评估。
此外，TLS高风险患者住院时加强实验室监测、静脉补液和预防性使用拉布立酶。

结果

患者特征如下表所示：