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范云教授：晚期NSCLC持续治疗策略新思考

2016年04月06日

作者：徐晓玲范云

单位：浙江省肿瘤医院

来源：肿瘤医学论坛

肺癌的发病率和死亡率均据各恶性肿瘤之首，根据最新数据报道，2015年我国估算有73.3万例新发肺癌病例和60.0万例死亡病例。非小细胞肺癌（NSCLC）作为肺癌的主要亚型，占所有肺癌病例的80%~85%左右。由于驱动基因的发现，近10年，NSCLC已经从病理分型向分子分型转化，不同通路的靶向治疗药物各领风骚，晚期突变型NSCLC患者的生存时间已经从以往的1年左右延长至3~4年。然而，一家欢喜一家愁，对于野生型NSCLC患者，治疗手段匮乏，化疗仍是主要的治疗选择。如何利用有限的治疗药物达到疗效最大化，已成为这类NSCLC患者的研究热点。作为一种治疗策略之一，“持续治疗”的概念在20多年前就被提出来，在临床应用中不断被优化，直至现在，仍然是NSCLC的一种治疗模式。

“持续治疗”，顾名思义就是不间断地治疗。由于晚期NSCLC的一线化疗疗效有限，患者的疾病控制时间较短，能够有机会接受二线化疗的患者比率仅在一半左右。为巩固一线治疗的疗效以取得最大的临床获益，“持续治疗”的概念应运而生。在早期摸索阶段，常常简单采用延长一线化疗方案的疗程数以期达到延缓疾病进展的目的，故早期的“持续治疗“亦称为”巩固治疗“。然而，事与愿违，由于含铂两药方案毒性较大，疗效有限，这种简单的延长疗程数的“持续治疗”模式并没有达到治疗目的。随着对疾病认识的不断深入及治疗药物的增多，“持续治疗”的概念及治疗方式逐渐演变成了“维持治疗”。“维持治疗”是指患者在完成一定疗程（通常为4~6个疗程）的标准一线方案治疗后，如果疾病无进展且患者体力状态评分良好，继续接受药物治疗，以期取得更长的疾病缓解时间和总生存。“维持治疗“依据所采用的维持药物不同分为：同药维持治疗和换药维持治疗。“同药维持治疗”的药物通常采用一线化疗方案中的一种或几种药物；“换药维持“则应用与一线化疗药物无交叉耐药的另一种药物或方案。在没有严重毒性反应前提下，“维持治疗”将一直进行至疾病进展时（晚期患者常采用）或某个设定的时间点。从上世纪80年代开始，围绕“维持治疗”开展了多项II、III期多中心、随机对照研究，多项研究取得了阳性结果。其中，最得到认可的维持治疗方式是同药维持治疗；这种治疗方式让一线方案的药物疗效得到了最大发挥，同时保留了二线治疗方案的选择空间。在本文中，我们所提出的NSCLC“持续治疗”主要是指“同药维持治疗“这种模式。

恶性肿瘤持续治疗策略的理论基础

在1982年和1986发表的三个假说模型奠定了持续治疗的理论基础。Goldie and Coldman模型假设认为随着时间延长，肿瘤组织中耐药细胞的比例会增加，需尽早使用非交叉耐药的药物，在耐药细胞产生前杀死更多的肿瘤细胞。Repolution模型假设则指出治疗间隙残留的肿瘤细胞会再增殖，最终导致治疗失败，因此，巩固治疗可获得较佳治疗效果。 Norton-Simon模型假设进一步支持了持续治疗的可行性，作者认为持续治疗可预防肿瘤细胞再生长，将疗效获益最大化。综合这三个模型理论，专家提出对恶性肿瘤进行持续治疗，可以最大限度地杀灭肿瘤细胞，达到延缓疾病、延长生存的目的，由此，诞生了“持续治疗“这一概念及治疗模式。

持续治疗策略在晚期NSCLC中的临床研究及思考

传统化疗方案的探索

从80年代末至90年代，人们便开始了晚期NSCLC的持续治疗探索研究。早期的持续治疗主要通过直接增加一线标准化疗方案的周期数来实现。这些研究最终均以失败告终，持续化疗组相对于标准化疗组并没有显著的临床获益，没有提高疾病缓解率、不能延长患者的无进展生存时间（PFS）及总生存（OS）。证明单纯增加化疗周期并不改善生存，且存在降低生存质量的风险。分析失败原因，主要是因为含铂两药方案的持续治疗有较高的不良反应发生率，且疗效有限；导致原计划的持续治疗方案未能够顺利进行，患者未能在进一步的治疗中获益。所以，理想的持续治疗药物应具备单药有效、耐受性好、可持续治疗等特点。

第三代单药化疗的研究

至2000-2010年期间，以吉西他滨、紫杉醇为代表的第三代化疗药物逐渐取代了老的化疗药物，它们与铂类的联合成为晚期NSCLC一线治疗的标准方案。人们逐渐开始尝试新的持续治疗模式即第三代细胞毒单药持续治疗：一线诱导化疗+非铂单药持续治疗。早在2003年，Belani等探索了紫杉醇单药作为持续治疗的可能性。他们将初治进展期 NSCLC采用紫杉醇联合卡铂诱导化疗后并获得疾病控制的患者（130例），随机进入接受紫杉醇每周方案持续化疗3-4周期或最佳支持治疗组（BSC）。该研究提示选择毒性较低的单药作为晚期NSCLC患者的持续治疗是可行的，但由于临床样本偏小，难以给出明确的结论。Brodowicz 等（CECOG研究）比较了吉西他滨持续治疗和最佳支持治疗的疗效和安全性。持续治疗组和最佳支持治疗组的至疾病进展时间（TTP）分别是3.6和2.0个月（p < 0.001），中位生存时间分别是13.0 和11.0 个月 (p = 0.195)。亚组分析发现，在基础KPS评分大于80的患者中，持续治疗组的总生存显著延长（25.3月），而最佳支持治疗组为12.2个月；结论是吉西他滨单药持续治疗尤其是在体力状态良好的患者中是可行的方案，可延长生存，其毒副反应能耐受。CECOG研究是第一个在亚组分析中得到OS阳性结果的“持续治疗”研究。Belani的一项类似临床试验验证了吉西他滨单药持续治疗的耐受性良好，但无显著的生存获益。IFCT-GFPC0502临床试验的研究结果提示吉西他滨持续治疗可延长患者的PFS （3.8 vs 1.9个月），但无OS获益(12.1vs 10.8 个月)。目前，NCCN指南推荐吉西他滨用于晚期NSCLC的持续治疗，推荐证据级别为IIB。从以上临床研究中我们看到，三代化疗药物的单药持续治疗，虽然部分临床研究证明能显著延长患者的PFS或TTP时间，但未显著延长患者OS，临床获益有限。

培美曲塞的持续治疗

培美曲塞是一种抗叶酸制剂，通过破坏细胞内叶酸依赖的正常代谢过程来抑制肿瘤生长。已有多项大型、多中心、III期随机对照研究表明，培美曲塞相比其他化疗药物在非鳞癌患者有更长的OS获益、更好的安全性，是晚期非鳞NSCLC患者的优先选择。近年来，以培美曲塞单药作为持续化疗亦取得了值得欣喜的疗效。PARAMOUNT临床试验研究了初治ⅢB 或Ⅳ期NSCLC的非鳞癌患者，经4周期培美曲塞+顺铂的化疗后，无进展的患者随机分为培美曲塞持续治疗组与最佳支持治疗组；在培美曲塞持续治疗组，患者接受了平均8周期的培美曲塞持续化疗，结果显示培美曲塞组有PFS获益(4.4 vs 2.8个月)，且显著延长了OS (13.9 vs 11.0个月)。迄今为止，培美曲塞是唯一在持续治疗中取得OS获益的化疗药物。因此，各治疗指南（如NCCN指南、ASCO指南、ESMO指南及卫计委中国原发性肺癌治疗规范等）均强烈推荐在培美曲塞联合铂类的一线治疗后得到疾病控制且PS评分0-1的非鳞癌患者，进行培美曲塞的持续治疗。

靶向药物和抗血管生成药物的持续治疗

持续治疗的概念在靶向药物及抗血管生成治疗中更得到很好的体现。有临床前研究显示，晚期肿瘤细胞株持续给予EGFR-TKI治疗，EGFR-TKI能有效控制肿瘤细胞生长；停止给药后，部分肿瘤细胞株会再生长。提示了EGFR-TKI需要持续给药。血管生成是肿瘤生长转移中最基本的因素，而且贯穿肿瘤生长的始终。以贝伐珠单抗为代表的抗血管生成药物在晚期NSCLC中的治疗地位已得到肯定。目前无论是EGFR-TKIs，还是贝伐珠单抗，其基本治疗方式就是持续用药。

如何选择持续化疗的人群及方案

正确的筛选持续治疗的受益人群及合理地使用持续方案是保障患者临床获益的重要手段。目前持续治疗主要用于PS评分为0-1、且经过一线诱导治疗无进展的晚期患者，其中腺癌人群更获益。最近一项meta分析纳入了13项维持治疗的随机对照研究，共计4960例患者。结果显示维持治疗能使OS明显延长（HR 0.83，P<0.001）。其中PS评分好、单药治疗等均为维持治疗获益的有利因素；在各种化疗药物的比较中，培美曲塞的OS获益明显高于其他单药维持化疗。

持续治疗策略的发展及优化

尽管培美曲塞的单药持续治疗取得了OS的明显获益，达到了16.9个月的中位生存时间，是否有进一步的改善空间？在持续治疗阶段，将两个低毒、高效药物进行联合是否会锦上添花？有两项II期研究进行了这方面的探索。AVAPERL研究及PointBreak研究均在持续治疗阶段比较培美曲塞联合贝伐珠单抗与单用贝伐珠单抗，结果显示，两药的联合能进一步延长患者的PFS，但OS未获益。相比贝伐珠单抗或培美曲塞的单药持续治疗，两者联合的价值仍需等待III期随机对照研究（ECOG5508）的结果。

结语

持续治疗作为晚期NSCLC的一种治疗策略已得到大家的广泛认同及应用。其中，培美曲塞及贝伐珠单抗的持续治疗是非鳞癌患者的主要选择。需要强调的是持续治疗应该针对体力状态评分较好的患者，而非盲目应用。如何进一步优化持续治疗方案是目前的研究热点。随着免疫及靶向治疗药物的蓬勃发展，持续治疗将会焕发新生命。

责任编辑：Dr.q