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【ESMO Asia】万众期待|ALTA-1L数据更新，Brigatinib一线治疗ALK阳性晚期NSCLC完胜克唑替尼

2019年11月23日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2019年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会(ESMO Asia)继续火热进行中，新加坡当地时间11月23日上午，来自美国科罗拉多大学医学院胸部肿瘤科的D Ross Camidge教授在主席论坛上汇报了Ⅲ期ALTA-1L研究的最新数据。结果显示，在间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗上，第二代ALK抑制剂Brigatinib完胜克唑替尼，独立评审委员会（BIRC）评估的中位无进展生存期（PFS）两组分别为24.0个月和11.0个月（HR=0.49,P＜0.0001）；研究者评估的中位PFS两组分别为29.4个月和9.2个月（HR=0.43,P＜0.0001）。Brigatinib将成为ALK阳晚期NSCLC一线治疗新的选择。

D Ross Camidge教授

Brigatinib是第二代ALK/ROS1抑制剂，对于ALK耐药性突变有广泛的临床前活性，也是唯一被证实对多种EGFR突变的细胞系有活性的ALK抑制剂。对于克唑替尼经治的患者，Brigatinib显示出较高的全身性及中枢神经系统（CNS）缓解率，并且已经获美国FDA批准用于克唑替尼治疗后进展的ALK阳性NSCLC患者。

ALTA-1L研究(ALK in Lung Cancer Trial of Brigatinib in 1st Line)是一项多中心、开放标签、随机Ⅲ期临床研究，旨在比较Brigatinib与克唑替尼用于未经ALK抑制剂治疗的ALK阳性晚期NSCLC患者的疗效和安全性。主要研究终点为BIRC按RECIST v1.1标准评估的PFS。关键的次要终点包括确认的客观缓解率（ORR）、确认的颅内ORR（iORR）、颅内无进展生存期（iPFS）、总生存期（OS）、安全性和耐受性。

ALTA-1L研究设计

ESMO Asia主席论坛发布新数据，Brigatinib中位PFS 2倍于克唑替尼

研究共入组275例患者，Brigatinib组137例，克唑替尼组138例。两组患者的人口统计学及基线特征大致均衡：中位年龄分别为58岁和60岁；先前接受过化疗的患者比例分别为26%和27%；29%和30%的患者基线时伴脑转移。

患者基线特征

数据截止2019年6月28日，Brigatinib组和克唑替尼组的中位随访时间分别为24.9个月和15.2个月。主要终点BIRC评估的中位PFS两组分别为24.0个月(95%CI 18.5个月～不可评估)和11.0个月(95%CI 9.2个月～12.9个月)，Brigatinib降低51%疾病进展风险或死亡风险(HR=0.49,95%CI 0.35～0.68；P＜0.0001)。研究者评估的中位PFS两组分别为29.4个月和9.2个月(HR=0.43，95%CI 0.31～0.61；P＜0.0001)。亚组分析提示在所有亚组中Brigatinib均有获益。

BIRC和研究评估的PFS更新数据

PFS亚组分析结果

对其他次要终点进行分析，在意向性治疗人群（ITT）中，确认的ORR在Brigatinib组为74%，克唑替尼组为62%（P=0.0342）。OS方面，两组数据均不成熟，克唑替尼组有44%的患者交叉到Brigatinib组中，两组分别有33例和37例患者发生OS事件。

OS分析

Brigatinib颅内疗效更加惊艳

经研究者评估，Brigatinib组和克唑替尼组中基线伴有脑转移的患者数分别为40例（29%）和41例（30%），数据截止时，两组分别有40%（16/40）和73%（30/41）的患者出现PFS事件。研究者评估的中位PFS两组分别为未达到（18.4个月～未达到）和5.9个月（3.7个月～7.5个月），Brigatinib组具有显著优势(HR=0.24,95%CI 0.14～0.46,P＜0.0001)，2年的PFS率两组分别为61%和13%。

对于基线无脑转移的患者，两组分别有44%（43/97）和64%（62/97）的患者出现PFS事件。研究者评估的中位PFS两组分别为29.4个月（17.8个月～未达到）和12.9个月（9.2个月～18.6个月），Brigatinib组同样具有显著优势（HR=0.57，95%CI 0.38～0.84；P=0.0041），2年的PFS率两组分别为53%和28%。不论患者基线是否伴有脑转移，Brigatinib组均显著优于克唑替尼，延长患者的PFS。

根据患者基线脑转移情况由研究者评估的PFS

BIRC评估的颅内PFS，Brigatinib组和克唑替尼组分别为24.0个月（12.9个月～未达到）和5.6个月（3.7个月～7.5个月）（HR=0.31，95%CI 0.17～0.56；P＜0.0001）。

BIRC评估的颅内PFS

在基线时，Brigatinib组和克唑替尼组分别有18例和23例患者具有可测量的脑转移病灶，确认的颅内ORR两组分别为78%和26%，具有显著的统计学差异（P=0.0014）。

安全性方面，最常见的≥3级治疗相关不良事件在Brigatinib组为血肌酸磷酸酶升高（24.3%）、血脂肪酶升高（14.0%）和高血压（11.8%）；克唑替尼组为谷丙转氨酶升高（10.2%）、谷草转氨酶升高（6.6%）和脂肪酶升高（6.6%）；任一级别的间质性肺病/肺炎的发生率，在Brigatinib组为5.1%，克唑替尼组为2.2%；两组因不良事件停药的比例分别为12.5%和8.8%。

研究结论

在第二次中期分析中，随访时间大约为25个月，Brigatinib组BIRC评估的PFS显著优于克唑替尼（HR=0.49,P＜0.0001），研究者评估的PFS HR为0.43，P＜0.0001。在各亚组中Brigatinib均具有更好的PFS，尤其是基线伴有脑转移的患者，BIRC评估的脑转移患者的PFS HR为0.31。Brigatinib拥有更高的ORR和颅内ORR。同时Brigatinib耐受性良好，没有发现新的安全性问题。Brigatinib将成为ALK阳性NSCLC患者的一线治疗新选择。

先后登上WCLC/ELCC/ASCO舞台，ALTA-1L研究结果已改写临床实践

ALTA-1L研究结果于2018年9月在世界肺癌大会（WCLC）上首次公布，并且同步发表在《新英格兰医学杂志》上，随后在2019年欧洲肺癌大会（ELCC）上，ALTA-1L研究数据进行了更新。除此之外，在2019年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，ALTA-1L研究亚组分析结果表明，Brigatinib一线治疗亚裔及非亚裔ALK突变NSCLC患者，均优于克唑替尼，显著延长PFS。

ALTA-1L研究在《新英格兰医学杂志》发表

在ALTA-1L研究结果首次公布后，2018年10月，美国NCCN非小细胞肺癌指南V1.2019版便将Brigatinib作为ALK阳性晚期NSCLC的一线治疗推荐（1类证据）。本次ESMO Asia大会上研究数据的更新，将进一步巩固Brigatinib在ALK阳性NSCLC一线治疗中的地位。

参考文献

1.Camidge D,Kim H R,Ahn MJ,et al.Brigatinib vs crizotinib in patients with ALK inhibitor-naive advanced ALK+ NSCLC:updated results from the phase Ⅲ ALTA-1L trial[EB/OL].ESMO Asia 2019,abstract LBA1.

2.Camidge D R,Kim H R,Ahn MJ,et al.Brigatinib versus crizotinib in ALK-positive non-small-cell lung cancer[J].N Engl J Med,2018,379(21):2027-2039.

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