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“海啸”过后，袁双虎教授从协同作用机理，探讨免疫治疗与放疗联合使用的最佳时序问题

2019年11月24日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近期，【肿瘤资讯】特邀山东省肿瘤医院袁双虎教授，为我们深度解读PACIFIC研究，并探讨免疫治疗与放疗联合使用的最佳时序问题。

袁双虎

主任医师、教授、肿瘤学博士、博士生导师

山东省肿瘤医院放疗八病区主任
国家“万人计划” 科技创新领军人才
科技部中青年科技创新领军人才
中国肿瘤青年科学家奖获得者
国务院特殊津贴专家
泰山学者特聘专家
中华放射肿瘤学会青委副主委
中国抗癌协会肺癌专家委员会常委
中国抗癌协会放疗专委会肺癌学组副组长
中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专委会常委
华人肿瘤放射治疗协作组（CRTOG)执行主委
主要研究方向为胸部肿瘤精准放疗，成果多次修订NCCN和EORTC等欧美临床实践指南，入选国际放射肿瘤学教材，荣获国家科技进步奖、中华医学科技奖、山东省科技进步奖及国际科学奖等十余次。

同步放化疗+PD-L1免疫检查点抑制剂疗效喜人，PACIFIC研究是里程碑式的突破

袁双虎教授：在今年的美国临床肿瘤学会（ASCO）、世界肺癌大会（WCLC）等众多学术大会上公布的诸多肺癌放疗领域的研究进展中，我觉得最重磅的研究进展是PACIFIC研究。该研究针对Ⅲ期不可切除非小细胞肺癌（NSCLC）患者，对照组使用同步放化疗的标准治疗，试验组在同步放化疗结束以后的1～42天内接受PD-L1免疫检查点抑制剂Durvalumab，即I药。PACIFIC研究结果非常让人振奋，试验组取得了接近于3倍对照组的无进展生存（PFS），而在总生存期（OS）方面，试验组的3年OS率也比对照组有13%以上的提高，这对于Ⅲ期不可切除NSCLC是重大的、里程碑式的突破。为什么呢？因为在过去的一、二十年里，Ⅲ期不可切除NSCLC患者只有同步放化疗的标准治疗手段，不管应用什么样的化疗方案，疗效都没有获得明显的提升。而PACIFIC研究采用同步放化疗结束以后使用免疫检查点抑制剂的方案，使Ⅲ期不可切除NSCLC患者的疗效有了重大突破，令我印象非常深刻。

PACIFIC研究改写各大指南，Durvalumab的疗效和安全性有目共睹

袁双虎教授：PACIFIC研究对于临床实践的意义非常重大，美国国立综合癌症网络（NCCN）指南以及中国临床肿瘤学会（CSCO）指南都已经相应做出了调整。在NCCN指南中，对于Ⅲ期不可切除NSCLC，要在同步放化疗结束以后进行Durvalumab的免疫巩固治疗，已成为目前的经典推荐；而这在CSCO指南中由于药物可及性方面的问题列为Ⅲ级推荐，但其证据级别为1A类证据。随着药物的可及性越来越好，Durvalumab如果能够再优惠一些，再降降价，那么它肯定会在各大指南的推荐上呈现全赢的局面。从疗效和安全性而言，Durvalumab的优势都是无可争议的，目前主要在药物可及性和经济因素上尚存一些问题。

从协同作用机理谈免疫治疗联合放疗的最佳时序

袁双虎教授：PACIFIC研究中，Ⅲ期不可切除NSCLC患者在接受同步放化疗结束以后的1～42天内接受免疫治疗，取得了很好的疗效，但是这个治疗模式是否为最佳模式呢？目前根据一些基础和临床研究的结果来看，PACIFIC研究的治疗模式未必是最好的。目前有一些研究在探讨对Ⅲ期不可切除NSCLC患者进行放化疗同步的免疫治疗，虽然样本量相对较小，但是也能看到疗效的提升，在不良反应方面也没有明显的增加，所以同步免疫治疗可能是未来的趋势。从机理上来讲，放射治疗后会促进肿瘤特异性抗原的释放，免疫抑制剂的药物也更容易识别这些抗原，起到更好的疗效；另外，放疗会造成肿瘤微环境的改变，减少其中的免疫抑制因素，使“冷肿瘤”变成“热肿瘤”。这是放疗和免疫治疗协同作用的内在机理，我们在临床上也确实看到了二者联合的良好疗效。所以从协同作用的机理角度来讲，免疫治疗应该在进行放疗中的适当时机就使用，不一定要等到全程放疗结束后才使用。因为全程放疗往往需要40多天，而放疗导致的肿瘤特异性抗原的增加，可能在放疗开始后几天就发生了。

一个方面，免疫治疗联合放疗的最佳时序也取决于放疗的方式，比如立体定向放疗（SBRT）一般会选择体积相对较小的病灶，并在很短的时间内完成治疗，一般治疗3～5次，那么对于采取SBRT治疗的肺癌患者，我建议免疫治疗应该在放疗结束以后使用，如果同步使用免疫治疗，由于SBRT使用的放射剂量很高，所以二者的同步使用可能造成副作用的增加。对于常规分割放疗，PACIFIC研究是在放疗全部结束以后使用免疫治疗，免疫治疗的使用发生在放疗结束后一个半月左右的时间，我想患者的肿瘤特异性抗原的释放已经在放疗开始的早期开始，所以从放疗开始的早期，比如一周之后开始免疫治疗可能也是更好的选择。

另一个方面，免疫治疗联合放疗的最佳时序也取决于使用的免疫抑制剂，因为已经有一些临床前研究显示，放疗对于不同的免疫抑制剂作用靶点的影响时间是不一样的。放疗对PD-L1的影响时间和对CTLA-4、OX40的影响时间都是不一样的，所以不同的免疫抑制剂和放疗联合使用的时序，可能还需要更加个体化的选择。但是这方面目前只有一些基础研究或临床前研究，如何真正得在临床上能够找免疫治疗联合放疗的最佳时序，成为金标准，还需要医学同道的共同努力。