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曲折中前行——惠周光教授谈放疗联合免疫治疗的应用前景与挑战

2019年12月18日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2019年注定是肺癌领域百花齐放、百家争鸣的一年，PACIFIC研究以及CASPIAN研究等多项重磅研究相继在美国临床肿瘤学会（ASCO）、世界肺癌大会（WCLC）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）等会议公布，极大程度上丰富了肺癌的精准诊疗，有望改写现有的治疗指南。近期，【肿瘤资讯】有幸邀请中国医学科学院肿瘤医院惠周光教授，就今年的各大会议上公布的、令人印象深刻的研究，放疗联合免疫治疗的作用机制，以及未来的研究热点等话题做一专访。

惠周光

主任医师，教授、博士生导师

中国医学科学院肿瘤医院特需医疗部主任
中央保健会诊专家
中华医学会放疗青委会副主委
中国抗癌协会肿瘤放疗青委会副主委
CSCO肿瘤大数据专家委员会常务委员兼秘书长
首都十大杰出青年医生
主持国家重点研发计划项目

CASPIAN研究突破SCLC的治疗瓶颈，令人印象深刻

惠周光教授：在今年的各大会议上公布的研究相对较多，其中令人印象最为深刻的是在WCLC大会上公布的CASPIAN研究。目前而言，非小细胞肺癌（NSCLC）方面的靶向治疗、免疫治疗等相关研究众多，并且重磅研究层出不穷。相比之下，小细胞肺癌（SCLC）方面的总体研究进展较为缓慢。CASPIAN研究将入组的广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者随机分为三组：一组接受一线标准EP方案化疗；一组在接受一线标准EP方案化疗的基础上，联合抗PD-L1抑制剂durvalumab治疗；最后一组接受EP+durvalumab+CTLA-4抑制剂Tremelimumab作为一线治疗。该研究的中期报告结果令人非常振奋，对于ES-SCLC而言，EP联合durvalumab一线治疗在总生存时间（OS）方面，明显优于标准EP方案的一线化疗。EP联合durvalumab的将ES-SCLC一线治疗的中位OS由10.3个月提高到13个月，将1年OS率由40%提高到54%。在SCLC患者的治疗达到瓶颈的状态下，标准EP方案的一线化疗联合durvalumab能够显著延长ES-SCLC患者的OS，无疑是一项重大突破。CASPIAN研究中三组之间的具体数据分析，还有待长期的随访。

放疗联合免疫治疗可以协同增效，起到1+1＞2的抗癌效果

惠周光教授：在传统的两维年代，放疗多采用常规剂量分割模式，多数研究者认为放疗对机体免疫总体有抑制作用。但是在单纯放疗的年代，少数患者也会出现远隔效应，目前的研究证实，放疗远隔效应是通过激活体内的免疫系统实现的。随着免疫治疗的兴起，放疗联合免疫治疗的模式也逐渐引起研究者的重视。放疗对于机体免疫的影响主要体现在两个方面：一方面，放疗可以通过原位疫苗释放、改善抗原递呈和去除抑制性免疫微环境的方式，提高免疫系统对免疫治疗药物的响应，增加免疫治疗的有效率。另一方面，放疗可以使肿瘤细胞表面的PD-L1表达水平升高，增加机体对放疗的抵抗性，此外，放疗还可以使T细胞CTLA-4表达水平升高，导致放疗抵抗。联合免疫检测点抑制剂可以有效克服上述放疗抵抗，起到相互协同的作用。

放疗联合免疫治疗面临的挑战及未来的研究热点

惠周光教授：放疗联合免疫治疗面临的挑战非常大，主要在于缺乏循证医学证据。举例而言，对于局部晚期NSCLC，PACIFIC研究证实，同步放化疗以后，对于没有肿瘤进展并且没有2度以上放射性肺炎的患者，使用durvalumab巩固治疗可以明显改善患者的PFS和OS，从而成为指南推荐的治疗模式。但类似PACIFIC研究的高级别循证医学证据仍相对较少，研究者也在进行各种尝试，以期提高放疗的疗效、缩短治疗时间并减轻毒副作用等。例如有研究旨在评估将PD-1抑制剂使用时间前移，与放疗、化疗同步使用，以评估在不增加毒副作用的前提下，是否可以达到与PACIFIC研究相同或更好的疗效。另外，也一些研究者在进行免疫诱导治疗方面的研究，在诱导治疗后，再进行同步放化疗，这些都是非常有益的尝试。

此外，放疗联合不同免疫治疗药物的研究也在不断展开。随着PACIFIC研究中，使用的是抗PD-L1药物durvalumab巩固治疗，取得了非常好的疗效，目前抗PD-1药物帕博利珠单抗和纳武利尤单抗联合放疗也在陆续进行一些II-Ⅲ期临床随机对照研究。作为放疗科医生，我认为另外一个重要的方面不容忽视，需要依靠放疗医生自身的努力才能解决，那就是放疗剂量应该如何把控，分次剂量多少最有效，以及照射部位和照射范围等。这些放疗的技术细节，直接关系到放疗联合免疫治疗的成败。就个人而言，免疫检查点抑制剂联合同步放化疗的相关研究中，我认为减毒是其中一个很重要的研究方向。众所周知，免疫治疗能够有效改善晚期和局部晚期NSCLC患者的生存情况，在全身治疗更有效的前提下，局部放疗发挥的空间就更大。放疗科医生可以尝试改变既往采用的常规放疗模式，比如有效缩小照射范围，可以减少对于免疫细胞的杀伤，这对于改善与免疫治疗的协同作用非常有利。此外，可以把每次1.8～2 Gy的放疗剂量提升到3 Gy以上，从而降低放疗总次数，对于提升与免疫治疗的协同作用同样非常有效。以上都是放疗领域专家应该重点关注的，而不是仅仅关注放疗与不同药物的联合，以及放疗与不同药物的使用时序。