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节拍化疗法在非小细胞肺癌中的应用前景

2016年03月31日

作者：刘喆

节拍化疗的简介

所谓节拍化疗，是指一种低剂量、高频度的给药方法，可以是每天服用、隔天服用或者每周3次的方案等，服用直至疾病进展或不可耐受。节拍化疗（metronomic chemotherapy,mCT）的概念是在2000年由Hanahan等人引入，这种化疗方式使用的药物剂量远低于人体最大药物耐受浓度（MTD），这样可以加大给药频率或者持续给药。曾经认为，节拍化疗在对抗肿瘤新生血管上有很大的优势，随着研究的深入，越来越多的证据表明，这种化疗方式不仅在新生血管上有优势，也通过其他的方式产生抗肿瘤的作用。

节拍化疗的优势

和传统化疗相比，节拍化疗有什么特点呢？所谓传统的化疗方式，是通过单次给药最大剂量（MTD）来达到抗肿瘤的效果，因此为了减少化疗出现的副作用，每个周期之间的间歇期较长。而与此相比，节拍化疗则是进行高频度小剂量的持续化疗，给药间期短能够延长治疗周期、并将毒性降至最低，提高患者生活质量；此外，由于给药间期短，可以抑制肿瘤血管和肿瘤耐药株的形成。

近年来，随着口服化疗种类的增多，使得高频率低剂量的节拍给药方式的优势逐渐显现。总体来说，它具有低花费、口服给药方便、低毒性、患者接受度高的特点，更重要的是，在乳腺癌、肺癌、前列腺癌、结直肠癌、胶质瘤和妇科肿瘤中有相关的研究证明，节拍化疗能够对疾病进行控制、延长患者的生存期。此外，节拍化疗与放疗、免疫治疗和靶向治疗的联合治疗正在进行研究中。

节拍化疗的作用机制

节拍化疗抗肿瘤的机制有哪些呢？首先是化疗药物的作用，直接抑制肿瘤的生长、减少肿瘤干细胞；此外，低剂量的化疗药物能够激活免疫系统，减少免疫抑制性的调节性T细胞（Treg），促使树突状细胞（Dendritic cells, DC）成熟；另外一方面，是对血管生成的抑制作用，包括直接杀伤或抑制内皮细胞的增殖、抑制HIF-1、上调TSP-1(TSP-1糖蛋白G-1，是一个血管生成抑制因子)，抑制内皮祖细胞（ECP）的动员和归巢抑制作用，这一点在微管蛋白抑制剂类药物上体现尤为明显。

抗血管生成——微管蛋白抑制剂节拍使用的独特优势

在了解了节拍化疗这种化疗方式的作用机制和方式后，自然而然会想到用口服微管蛋白抑制剂作为节拍化疗的主要选择用药。原因何在？相比于常见的其他抗代谢药物（如甲氨蝶呤）、烷化剂（如环磷酰胺）等，微管蛋白抑制剂在血管形成的抑制作用效果最强：能够对内皮细胞的粘合性产生影响、还能够阻滞VEGF等信号传导，以此抑制微管蛋白相关的一系列信号途径，包括信号传导、肿瘤细胞转移等（见下图1）；此外，在免疫激活和肿瘤细胞杀伤方面也有相当的作用。

图1 口服微管蛋白抑制剂对于抑制肿瘤新生血管的机制

口服长春瑞滨用于节拍化疗的基础研究

口服长春瑞滨能够在低药物浓度水平（0.1-1pMol）的条件下抑制内皮细胞生长，而在这样的药物浓度下，白细胞、淋巴细胞、成纤维细胞并不会被抑制（Vacca A et al, Blood 1999;94:4143-4155.）。微管蛋白抑制剂通过多种途径作用于内皮细胞起到抗血管形成的作用，包括：粘着斑（focal adhesion）、粘着链接（adherents junction）、阻断VEGF受体及其他相关信号传导通路，干扰细胞骨架的形成及细胞的去极化等方式阻断让血管内皮的形成。通过节拍化疗的方式，口服长春瑞滨能够降低骨髓来源的循环内皮祖细胞（CEP）在外周血当中的检出率，而这个指标也被作为节拍治疗给药的最佳生物剂量浓度的衡量标准。因此，口服长春瑞滨不仅能够作用于血管内皮细胞、抑制肿瘤血管生成，以发挥节拍化疗的最佳疗效，并且口服剂型最佳方便使用，能够适应连续高频的给药方式。

口服长春瑞滨节拍化疗临床研究进展

迄今为止，长春瑞滨节拍化疗在大规模人群中进行的研究主要有乳腺癌中的两个研究和肺癌中的一个研究。

在肺癌的研究中，值得一提的是MOVE研究。MOVE研究是一个临床II期研究，研究口服长春瑞滨对进展期老年非小细胞肺癌患者的临床疗效，入组对象是临床IIIB/IV期的NSCLC患者，且年龄70岁以上，生命预估至少3个月的患者，给药方式是口服长春瑞滨胶囊 50mg/次，每周1、3、5给药，直至疾病进展或患者不耐受。研究的主要终点是缓解率、临床获益率（RR+SD）以及安全性。研究结果显示，总缓解率（ORR）为18.6%，临床获益率为58.1%，中位总生存期9个月。从患者对药物的耐受性来看，各类3/4及不良事件发生率小于1%。在另外一个临床II期研究中，46名经治的NSCLC患者接受了口服长春瑞滨（50mg，每周三次）的二线及后线治疗。客观反映率为10.9%，19.6%的患者达到疾病稳定控制，肿瘤进展时间为2.2个月，中位总生存期为9.4个月。在这个研究中，由于患者接受了更多的最大耐受剂量化疗，3/4级骨髓抑制毒性出现率为23.9%。

此外，在联合用药方面，在NSCLC中，也有一些研究比较了口服长春瑞滨联合顺铂的方案。用药方式为：长春瑞滨40-70mg/每周三次，顺铂70-85mg/m2 (Day1,21天周期)。这个研究的反应率为37.1%，疾病控制率为65.7%。基于这样的数据，这个方案目前看起来较有前途，需要更大规模的研究证实其有效性。此外，还有研究比较了长春瑞滨节拍疗法联合索拉非尼治疗的情况。

总结

综上，在非小细胞肺癌治疗领域，口服长春瑞滨节拍疗法显示出长时间的疾病控制能力，并在安全性和生活质量的提高上有着不俗表现。

参考文献：

Marina E Cazzaniga et al. Matronomic oral vinorelbine in advanced breast cancer and non-small-cell lung cancer: current status and future development. Future Oncol 2015.