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【2019 ESMO】ALEX研究数据更新，阿来替尼一线治疗34.8一锤定音

2019年09月30日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2019年9月27日—10月1日，2019年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会在西班牙巴塞罗那盛大召开。在本次年会上，Tony Mok教授带来了全球多中心、随机、开放标签的Ⅲ期ALEX研究数据的更新，阿来替尼一线治疗的几项数据更新惊艳ESMO现场！

ESMO大会现场

ALEX研究数据惊艳更新：34.8一锤定音，38.6更加闪亮，4年OS率64.5%震撼全场

阿来替尼是一种高选择性的下一代间变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂，用于ALK阳性NSCLC，疗效显著。全球多中心、随机、开放标签的Ⅲ期ALEX研究^[1]头对头比较了阿来替尼和克唑替尼一线治疗晚期ALK阳性NSCLC患者的疗效。

ALEX研究设计

惊艳一：随访时间延长，中位PFS 34.8个月再次被验证

本届ESMO大会上，ALEX研究更新了最终的PFS分析结果，以及延长随访时间后的OS数据^[2]。数据截止至2018年11月30日，较上一次数据截止时间点（2017年12月1日）延长了12个月的随访时间。研究结果显示，阿来替尼组和克唑替尼组的中位随访时间分别为37.8个月和23.0个月，主要终点分析：研究者评估的中位PFS分别为34.8个月（95%CI:17.7个月～NR）和10.9个月（95%CI:9.1个月～12.9个月），阿来替尼组降低57%疾病进展或死亡风险（HR=0.43，95%CI:0.32～0.58；P＜0.0001）。阿来替尼组53.3%的患者发生疾病进展事件，而克唑替尼组则为80.8%。

ALEX研究更新的PFS数据

惊艳二：基线无CNS转移患者，38.6个月PFS更加闪亮

亚组分析显示，对于基线合并CNS转移的患者，阿来替尼组（n=64）和克唑替尼组（n=58）的中位为PFS分别为25.4个月和7.4个月（HR=0.37，95%CI:0.23～0.58）；而对于基线无CNS转移的患者，两组中位PFS分别为38.6个月和14.8个月（HR=0.46，95%CI:0.31～0.68）。不论患者是否存在基线脑转移，相比克唑替尼组，阿来替尼组有更多患者未出现疾病进展，46.4%的患者在3年中未出现疾病进展，克唑替尼组只有13.5%患者在3年中未出现疾病进展。

ALEX研究更新数据：不同基线CNS转移状态的PFS

惊艳三：阿来替尼组4年OS率64.5%，更长生存获益

更新的OS数据显示，两组的OS数据仍未成熟，但相比克唑替尼组，阿来替尼组降低了31%的死亡风险（HR=0.69，95%CI:0.47～1.02）。对于基线有CNS转移的患者，阿来替尼组降低了40%的死亡风险（HR=0.60，95%CI:0.34～1.05）；而基线无CNS转移患者，阿来替尼组同样具有优势，降低23%的死亡风险（HR=0.77，95%CI:0.45～1.32）。4年的OS率，阿来替尼组高达64.5%（95%CI:55.6%～73.4%），而克唑替尼组为52.2%（95%CI:42.6%～64.8%）。

ALEX研究更新的OS数据

惊艳四：阿来替尼组用药时间更长，但安全性更优

安全性分析显示，阿来替尼组更具优势。尽管阿来替尼组患者接受治疗的时间更长（27.7个月vs 10.8个），但是阿来替尼组仍然显示出更好的安全性，3～5级不良事件发生率更低，为48.7%，而克唑替尼组则达到55.0%。

ALEX研究更新的安全性数据

面对如此惊艳的数据，小编不禁浮想联翩，感叹连连。

感叹一：一线阿来替尼PFS数据可以一块石头落地了

记得前段时间小编在采访杨农教授关于D Ross Camidge教授^[3]在《Journal of Thoracic Oncology》回答读者关于ALEX PFS疑问文章的解读时，杨农教授指出：在ALEX研究中，研究者分析的中位PFS为34.8个月，但实际上，PFS的事件数只有47.4%（72/152例）；此外，ALEX研究最终的PFS数据，以及更新的OS数据即将在ESMO年会上公布，非常值得期待。

这次更新数据截止2018年11月30日，阿来替尼组的中位随访时间达到37.8个月，疾病进展数据更加成熟，阿来替尼组疾病进展事件发生率只增加了5.9%（从2017年12月1日的47.4%到本次的53.3%），34.8个月的中位PFS也再次得到验证。

感叹二：阿来替尼一线PFS可以当作别人家的OS来用

与ALEX研究既往更新的CNS数据相比（数据截止2017年12月1日），对于基线无CNS转移的患者，阿来替尼组38.6个月的中位PFS更加惊艳，从PFS HR值来看，两次的数据保持一致（HR值分别为0.47和0.46）。对于基线有CNS转移的患者，两次数据更新的PFS HR值同样保持一致（分别为0.35和0.37），继续提示了阿来替尼的CNS疗效与优势^[4]。

很巧的是，ESMO也公布了第三代EGFR TKI奥希替尼一线治疗的OS结果，该研究中奥希替尼一线治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC患者中位PFS为18.9月，中位OS可以达到38.6月，这个和阿来替尼对于基线无CNS转移的患者PFS数据一模一样。不得不惊叹于阿来替尼的疗效优势，PFS数据赶上了别人家的OS数据。当然二者所治疗的完全是肺癌的不同亚型，也根本不可比较，但数字上的巧合却不经意间悄然发生。

感叹三：阿来替尼一线的OS或会超乎你的想像

尽管目前OS数据仍未成熟，但可以看到，阿来替尼具有延长OS的趋势，降低31%的死亡风险（HR=0.69），在延长随访后，较之前更新的数据更好（2017年12月1日：HR=0.76）；而对于基线有CNS转移的患者，优势同样更加明显，阿来替尼组降低死亡风险达到40%。更令人惊叹的是，阿来替尼组4年的OS率高达64.5%，因此也更加令人期待阿来替尼最终的OS数据。

过往一项来自日本的真实世界研究（WJOG9516L）也在ASCO年会公布^[6,7]，研究纳入840例ALK阳性NSCLC患者，303例接受阿来替尼一线治疗的患者，中位PFS数据更为惊艳，达到40.11个月，而克唑替尼组仅为9.13个月（HR=0.36,95%CI:0.294～0.441,P＜0.0001）；中位OS，克唑替尼可以达到53.62月，但阿来替尼组还未达到，预计有望超过88.44月。

真实世界研究证实阿来替尼同样有望取得超长OS

ALK阳性的肺癌患者是不幸的，但随着第一代、第二代和后续ALK抑制剂的持续涌现，带给患者的是越来越长的PFS、OS和越来越少的不良反应发生，真正让晚期肺癌患者进入“慢病时代”。

参考文献

1.Peters S,Camidge D R,Shaw A T,et al.Alectinib versus crizotinib in untreated ALK-positive non-small-cell lung cancer[J].N Engl J Med,2017,377(9):829-838.

2.MokTSK,Shaw AT,Camidge DR,et al.Final PFS,updated OS and safety data from the randomised, phase ⅢALEX study of alectinib(ALC) versus crizotinib(CRZ) in untreated advanced ALK+ NSCLC[EB/OL].ESMO 2019,abstract 1484PD.

3.Liang F.Unstable estimation of investigator-Assessed median progression-free survival in the updated peport of ALEX trial[J].J Thorac Oncol,2019,14(9):e195-e196.

4.Gadgeel S,Peters S,Mok T,et al.Alectinib versus crizotinib in treatment-naive anaplastic lymphoma kinase-positive(ALK+) non-small-cell lung cancer:CNS efficacy results from the ALEX study[J].Ann Oncol,2018,29(11):2214-2222.

5.Nishio M,Kiura K,Seto,T,et al.OA05.08-Final result of phase Ⅰ/Ⅱ study(AF-001JP) of alectinib,a selective CNS-active ALK inhibitor,in ALK+ NSCLC patients(pts)[J].J Thorac Oncol,2017,12(11):S1757.

6.Ito K,Yamanaka T,Watanabe S,et al.The impact of sequential therapy of crizotinib followed by alectinib:Real-world data analysis of 840 ALK-inhibitor naïve patients with NSCLC harboring ALK-rearrangement (WJOG9516L)[EB/OL].J Clin Oncol 37,2019(suppl;abstr 9038).

7.Watanabe S,Yamanaka T,Ito K,et al.The sequential therapy of crizotinib followed by alectinib:Real world data of 840 patients with NSCLC harboring ALK-rearrangement (WJOG9516L)[EB/OL].WCLC 2019,abstract OA02.06.