2019年9月19-21日，第22届中国临床肿瘤学会（CSCO）于厦门市隆重召开，肿瘤领域的专家大腕齐聚一堂，共同探讨肿瘤临床治疗及学术进展。近年来，急性髓系白血病（AML）的新药也在不断涌现，2017年起美国食品和药品监督管理局（FDA）先后批准了包括FLT3抑制剂、IDH抑制剂在内的多种靶向药用于初治或难治/复发（R/R）AML的治疗。【肿瘤资讯】特邀哈尔滨血液病肿瘤研究所的马军教授、中国医学科学院血液病医院的王建祥教授和纪念-斯隆凯特琳癌症中心血液肿瘤科的Eytan M. Stein教授对急性髓系白血病（AML）的治疗进行专题探讨。
哈尔滨血液病肿瘤研究所所长
中国临床肿瘤学会（CSCO）副理事长
亚洲临床肿瘤学会副主任委员
CSCO抗白血病联盟主席
中华医学会血液学分会前任副主任委员
中国医师协会血液科医师分会副会长
中国医师协会肿瘤分会副会长
CSCO抗淋巴瘤联盟前任主席
中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）副院所长，白血病中心主任
中华医学会血液学分会主任委员
中国医学科学院血液病医院教授
中国抗癌协会血液肿瘤委员会前任主委
Assistant Professor
Director – Center for Drug Development in Leukemia
Leukemia Service
Memorial Sloan Kettering Cancer Center
New York, USA
国内外AML的治疗现状
Stein教授：近年来，随着新药被批准用于治疗AML，过去3～4年美国的AML治疗已经发生了改变，越来越多的患者生存得到了改善。对于初诊适合强化化疗的AML患者，若伴有FLT3突变，将会给予标准化疗联合FLT3抑制剂咪哚妥林的诱导治疗方案。CD33抗体偶联药物（ADC）吉妥珠单抗（GO）已被批准用于所有类型的AML。我们更倾向于将其用于预后良好的AML患者，因为这些患者从中获益最大。目前我们也拥有脂质体包被的“7+3”CPX-351，该药用于治疗继发和治疗相关AML。对于不适合强化疗的患者，可选用去甲基化药物（HMA），阿扎胞苷或地西他滨，或给予低剂量化疗，或将这些非强烈化疗类药物联合BCL-2抑制剂Venetoclax。Venetoclax联合低剂量化疗可带来60%～70%的缓解率，且通常在1-2个疗程内缓解。此外，Hedgehog信号通路抑制剂Glasdegib已进行2期随机临床试验，较之于单用低剂量阿糖胞苷（LDAC）组，Glasdegib联合LDAC可带来生存获益，但此疗法在美国应用较少，更多人选择用BCL-2抑制剂Venetoclax联合HMA，并认为该方案的疗效更佳。最后，对于R/R AML患者而言，目前已有3个新药获批：FLT3抑制剂Gilteritinib，IDH1抑制剂Ivosidenib（也可以用于伴IDH1突变的初诊AML）和IDH2抑制剂Enasidenib。值得一提的是，新药的涌现得益于临床前试验对疾病发病机制和药物靶点的探索，最终改善患者生存。
王建祥教授：Stein教授刚刚介绍了美国AML治疗的现状，我们国内情况与之有所不同。首先，我们对AML分子学分型获得了进一步的认识，了解到分子学分型对免疫治疗和危险度的判断非常重要。近年来，融合基因的Panel检测和二代测序的开展帮助我们检测出很多分子学异常，使分子学分类更为精细、危险度分层更为准确。其次，在AML治疗方面，我认为需要注意两大问题：一是将患者分类——适合强烈化疗和不适合强烈化疗组，需依据患者年龄、-合并症、体能和认知情况进行综合评估；二是根据患者分类决定患者是否进行移植或非移植，通常高危/中危患者建议进行异基因造血干细胞移植。对于可接受强烈化疗的患者，中国指南共识推荐给予标准剂量的诱导化疗，亦可联合我国特色药物高三尖酯碱。缓解后治疗主要为大剂量阿糖胞苷。根据危险度分层决定是否移植。一般来说，对于中危和高危的患者，建议进行异基因造血干细胞移植。对于不适合强烈化疗的患者，老年患者推荐去甲基化药物治疗，包括阿扎胞苷和地西他滨，还有小剂量阿糖胞苷。老年患者整体疗效较差。此外，与美国不同的是，国外获批的众多AML新药在国内均尚未获批上市，但这些新药都已经进入临床实验。例如，针对FLT3靶向新药，我们应用奎扎替尼和吉列替尼分别针对AML初治患者和R/R患者开展临床试验，试验结果有助于阐明其用于FLT3阳性AML的一线治疗和R/R AML治疗的临床地位。针对IDH1/IDH2靶向新药，我国亦开展了相应的临床试验，目前尚在进行中。此外，针对不适合强烈化疗的患者，我们使用阿扎胞苷联合Venetoclax进行治疗，初步结果疗效佳。此外，我们应用Gladesinib治疗老年、不适合强化疗的AML患者，以及联合去甲化药物治疗。
整体而言，治疗AML的新药虽然未在国内上市，大量临床试验的结果有助于推广新药在国内使用，我们期待这一天能早日到来，亦期待我国AML的治疗水平能达到国际先进水平。值得一提的是，我国AML患者的造血干细胞移植类型和国外不尽相同。国际上多开展同胞相合移植，而我国由于计划生育造成供体缺乏，因此开展了很多单倍体移植，例数非常多且疗效很好，这也是中国治疗AML的特色之一。
IDH1抑制剂Ivosidenib在国内外的临床研究现状
Stein教授：首先，我们需要了解IDH1抑制剂Ivosidenib是一种诱导分化药物，这种分化药物既非化疗亦非Venetoclax或HMA，它可以自我分化、自我成熟。前期临床试验假说支持Ivosidenib是一种诱导分化药物。IDH1突变的患者会产生癌性代谢物D-2-羟基戊二酸（D-2-HG），并且导致肿瘤的发生。因此，发生IDH1突变，会阻滞细胞分化并最终成为恶性细胞。大量利用小鼠模型和患者标本开展的临床前试验结果也显示，ivosidenib可以抑制IDH1突变，则可抑制2-HG的产生，并使这些被阻滞的细胞再次分化。IDH1突变的R/R AML患者使用Ivosidenib治疗可获得42%的总反应率，以及32%的CR+部分血液学恢复的完全缓解（CRh）率。重要的是，Ivosidenib毒性微小，但需要注意两种不良反应：一是QTc间期延长，需要定期监测心电图；二是分化综合征，约发生于10%的患者。和急性早幼粒细胞白血病（APL）患者使用全反式维甲酸（ATRA）发生分化综合征时一样，我们一般使用地塞米松10mg/次，每天2次进行治疗。对于ivosidenib，我个人更多的用于R/R AML的治疗，也会用于初诊AML患者。总之，我认为Ivosidenib是IDH1突变患者的良好治疗选择。
王建祥教授：中国针对IDH1抑制剂做了两项关键性研究。一项是针对初治、不适合强烈化疗的患者，首先筛选携带IDH1突变的患者并将其纳入IDH1抑制剂联合阿扎胞苷的临床试验。目前在国内多个中心在开展这项临床试验，正在积极入组。多中心临床试验的初步结果显示，患者表现平稳，疗效较好，未观察到严重毒副作用，证实了Ivosidenib较好的的安全性和耐受性。较之于APL，IDH1抑制剂治疗相关的分化综合征较轻微，并且我国的临床医生有丰富经验，因而处理该不良反应并不困难。所以，只要认识到IDH1抑制剂有诱导分化作用，就容易诊断出分化综合征，从而尽快诊断处理。
另一项重要研究是针对R/R AML患者，我们正在评价IDH1抑制剂的安全性和药代动力学来指导临床注册和获批。目前试验正在进行。
马军教授：我用IDH1抑制剂治疗了6例患者显示出很好的安全性，有些患者需要3～4个疗程才能获得CR，但疗效持续时间较长。有趣的是，我们用Ivosidenib治疗了1例IDH1 30%突变的急性淋巴细胞白血病（ALL）患者，该患者获得了缓解，13个月后仍在持续用药。我认为Ivosidenib用于AML的治疗比较安全，我们治疗的几例患者仅有1例出现了分化综合征，但白细胞数不高，激素和羟基脲治疗即可缓解。虽然Ivosidenib有诱导分化的作用，但我们治疗分化综合征经验丰富，应用地塞米松和羟基脲治疗即可。然而，Ivosidenib价格较贵，又需要长期使用，因此希望中国能尽快上市，进而使患者获益。
AML治疗的未来：发展与期待
Stein教授：我认为新药的涌现为联合治疗带来了更多的选择，同时也为治愈更多AML患者带来了希望。约30%携带IDH突变的患者也会伴随FLT3-ITD或FLT3-TKD突变，这些患者时常复发。我们正在开展一项临床试验，FLT3抑制剂Gilteritinib联合IDH抑制剂Ivosidenib或Enasidenib治疗伴有FLT3和IDH突变的R/R AML患者。M.D Anderson肿瘤中心正在进行在以阿扎胞苷联合venetoclax方案为基础的临床研究。对于有IDH1突变的患者，再联合ivosidenib，对于有FLT3突变的患者，再联合gilteritinib，以了解这些联合方案的疗效和安全性。另外，有临床试验研究IDH1抑制剂联合化疗的疗效，1／2期临床试验已完成，目前处于随机2期临床试验阶段。值得一提的是，TP53突变的AML患者预后很差，APR-246是一种新型p53通路复活剂，联合阿扎胞苷和APR-246治疗TP53突变型骨髓增生异常综合征（MDS）显示出很好的临床疗效。我们的临床研究刚刚开始，相信AML未来十年将更精彩。
马军教授：AML目前的治疗靶点主要有FLT3、IDH1和BCL-2，以及CAR-T等免疫治疗。AML异质性强、靶点多，因而新药研究困难。FLT3早在十几年前被提出，但FLT3抑制剂前年才被美国FDA批准。希望未来可以找到更多、更广泛的靶点来治疗AML，像伊马替尼使慢性髓系白血病（CML）成为“chemo-free”（无化疗）的疾病。我们期待AML新药能引进中国并快速上市，从而使中国患者受益。
王建祥教授：我认为对疾病的深入研究需要全面了解疾病发病机理、克隆演化以及复发/耐药的机制，才能探索研发更多的治疗靶点。从疾病的发生初始到完全治愈，我认为治疗是一个“链条式”过程——在这个链条上，每个结点都必须做精、做细、做好。例如，对于疗效的判断，除了传统的形态学方法，我们早就引入了微小残留病（MRD）检测，利用流式细胞术和二代测序等方法监测MRD从而指导治疗，未来定会有更灵敏的方法出现。在AML的免疫治疗中，我们发现CD33单抗效果很好，但其他靶点的抗体是否有效仍待进一步探索，包括CAR-T、CAR-NK在AML中的疗效和机制也需要进一步探索。在中国众多学者的努力之下，AML的免疫治疗探索已崭露头角、显示出出色疗效，并且安全性良好。此外，近年来我国老年AML越来越多，如何探索安全有效的方案治疗老年AML患者是我们面临的一大挑战。
中国AML的诊疗未来：规范诊疗、继续教育
马军教授：抗白血病联盟提倡规范化治疗和规范化诊断，包括AML MRD监测，现在亦有相应的指南。由我、黄晓军所长、王建祥所长和沈志祥教授撰写的白血病CSCO指南将在下月出版，希望可以给中国的白血病医生提供规范化的诊疗方案。下一步是开展继续教育，教育基层医生和三级甲等医院的专科医生参考指南进行白血病的诊断和治疗，不同年龄层次的白血病患者需要个体化治疗方案，我们协会旨在推动指南的规范化、标准化和质量化。
王建祥教授：从白血病学会职责而言，我认为有两个非常重要的任务。第一，积极组织协会成员以及业界人士探索新的治疗策略，包括开展新药临床试验；鼓励研究者追求创新、改进疗效、汇集患者，将临床研究与实践相结合。第二，推广先进的诊疗策略。我国各地区的医院发展水平参差不齐，如何使医疗诊治水平同质化均质化是协会组织继续教育培训所做的一项重要工作。这项任务任重道远，需要我们不断学习更新，紧追时代潮流。
苏公网安备32059002004080号
