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【2019 CSCO】张彬教授：破晓在望，甲状腺髓样癌即将迎来新时代

2019年10月08日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2019年9月18日—22日，第22届全国临床肿瘤学大会暨2019年CSCO学术年会在美丽的鹭岛之滨厦门隆重召开。“创新精准研究，探索智慧医疗”，本届大会继续针对临床肿瘤医生的需求安排一系列专题学术论坛，全面准确地反应临床肿瘤学领域的新观念、新知识和新技术。大会期间，【肿瘤资讯】特邀北京大学肿瘤医院张彬教授就甲状腺髓样癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）治疗相关进展进行分享。

张彬

主任医师，教授，博士生导师

北京大学肿瘤医院头颈外科主任
美国头颈外科协会(AHNS) 通讯会员
北京市抗癌协会甲状腺癌专业委员会主任委员
中国医师协会肿瘤分会头颈肿瘤专委会主任委员
中国抗癌协会头颈专业委员会常委,青委会主任委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)头颈肿瘤委员会副主委
中国临床肿瘤学会(CSCO)甲状腺癌专家委员、常委
中国抗癌协会甲状腺癌专业委员会常委
《中华耳鼻咽喉头颈外科杂志》等7种核心杂志编委
获得2007年中华医学会三等奖
第一或通讯发表论文90余篇，其中SCI收录13篇
12项课题负责人（国自然1项，省部级4项，院校级7项）

治疗方法单一，甲状腺髓样癌的治疗面临困境

张彬教授：随着甲状腺癌发病率的提高，大众对甲状腺癌也越来越熟悉。据文献统计，2018年全球甲状腺癌的年龄标化发病率约为6.7/10万人，排在第9位。而2013年，中国甲状腺癌发病率约为10.16/10万人，排在第8位。根据肿瘤起源及分化差异，甲状腺癌可以分为多种亚型，其中MTC的发病率约为2%~4%。MTC可分为散发性和家族性，散发性约占全部MTC的70%。MTC的病变来源于甲状腺C细胞（滤泡旁细胞），是预后较差，易发生远处转移的亚型。几乎所有遗传性和约50%的散发性MTC患者均伴有RET基因突变。

目前指南推荐的MTC治疗以外科手术治疗为主，并辅以放射治疗、靶向治疗。对于MTC的外科治疗，指南建议行全甲状腺切除，若为腺叶切除后确诊的MTC，建议补充甲状腺全切除。个别情况下，偶然发现的微小病灶MTC腺叶切除后，也可考虑密切观察。MTC较易出现颈部淋巴结转移，大部分患者就诊时已经伴有淋巴结转移，切除原发灶同时还需行颈部淋巴结清扫术，清除范围除临床评估外，还需参考血清降钙素水平，其手术追求彻底切除。而对于MTC的靶向治疗，由于目前大约90%的不可手术或转移的MTC患者发现RET变异。对于进展较为迅速，有症状的MTC患者，国外指南推荐vandetanib和cabozantinib，但是这两种药物目前尚未在国内上市。且目前并无已经获批的选择性RET抑制剂因此国内MTC患者面临着无靶向药物使用的困境。

可喜的是，目前已经有专门针对RET基因突变的靶向药物BLU-667正在进行临床试验，期待其早日通过审批，用于临床，造福于患者。

破冰甲状腺髓样癌，BLU-667带来新的希望

张彬教授：2019年ASCO闭幕后，我看到了ARROW研究的结果，震惊于BLU-667的疗效。其实早在2018年AACR会议上，ARROW早期研究结果已经报道，当时对43例患者（15例RET融合NSCLC，26例RET突变型MTC、2例非RET患者）使用BLU-667治疗。根据RECIST 1.1评估的最佳总体缓解率为37%（11/30；95%CI 20%~56%）。研究中大多数不良事件为CTCAE 1级。

2019年ASCO年会，研究者再次更新了ARROW研究中BLU-667治疗RET突变阳性MTC患者的最新结果。截至2019年4月28日，64例RET突变MTC患者和9例RET融合PTC患者接受BLU-667治疗。据2018年11月14日前入组的可评估患者数据，32例可评估的MTC患者中，ORR为56%（95%CI 38%~74%），DCR达到97%（95%CI 84%~100%）。而先前使用过cabozantinib或vandetanib治疗的MTC患者16例，ORR达到63%（95%CI 35%~85%），DCR达到94%（95%CI 70%~100%）。患者接受治疗最长达15.6个月，且治疗仍在继续，所有18例对治疗有反应的患者仍在治疗中，中位反应持续时间尚未达到。安全性分析也显示，BLU-667治疗的相关毒性较低且可逆，未发现由于治疗相关毒性导致停药的患者。

刚刚我们提到，MTC的RET基因分为突变和融合，会有人对此产生困惑。这是因为每个人都会携带的原癌基因，机体正常细胞的生长离不开它，但RET基因可发生致病性突变，包括点突变和融合突变，发生突变的RET基因可引起细胞过度生长、增殖，导致肿瘤发生。RET基因点突变常见于MTC，而RET基因融合突变则在甲状腺癌等常见癌种中也可出现，包括甲状腺未分化癌。

前已述及，几乎所有遗传性和约50%的散发性MTC患者可伴有RET基因突变，因此这部分患者可选择使用靶向药物BLU-667进行靶向治疗治疗，临床试验已经证实BLU-667对经cabozantinib等治疗的MTC患者的疗效，且其治疗相关毒性较低，患者可避免化疗药物的脱发、恶心、呕吐等不良反应。

临床试验大幕已经开启，期待早日获批

张彬教授：由于ARROW研究证实了BLU-667的疗效，因此目前ARROW研究的扩展队列也正在进行中。这是一项单臂、非随机化、开放标签的国际多中心试验（CTR20190767），研究目的是高选择性RET抑制剂BLU-667治疗MTC、含有RET融合的非小细胞肺癌和其他含有RET变异的晚期实体肿瘤患者的安全性和有效性。研究拟纳入90例中国患者，其中MTC患者30例。这项临床试验由天津市肿瘤医院的高明教授作为主要研究者（PI），已经在进行患者招募。我们中心也在进行审批，参与这项临床试验，临床已经有符合临床试验条件的患者正在等待入组。由于我国尚未有相关靶向药物获批，相信患者入组会非常迅速。

对于入组的患者，要求是经病理确诊，在筛选访视之前14个月内出现疾病进展的晚期MTC患者，这些患者既往未接受过针对疾病进展或转移的治疗，具有可测量的病灶。患者需要同意提供肿瘤组织进行RET状态确认，并签署知情同意书。

这项研究的目的是探索高选择性RET抑制剂BLU-667治疗MTC的安全性和有效性。其他次要研究指标包括：DOR、DCR、PFS、OS、RET基因状态以及RET基因状态与ORR、DOR、DCR和其他抗肿瘤活性指标的相关关系，还有剂量PK参数。希望有合适的医生能够推荐患者加入临床试验，尽快完成临床试验入组，促进BLU-667能够尽快获得NMPA的批准，给MTC患者带来靶向治疗的希望。

异病同治，不仅仅是甲状腺髓样癌

张彬教授：研究已经显示，BLU-667在RET融合的晚期NSCLC患者中展现了广泛且持久的抗肿瘤作用。既往接受铂类化疗的患者中，ORR达到60%，DCR达到100%，且在所有RET融合患者中ORR达到58%。此外，5/7例未接受过治疗的RET融合阳性NSCLC患者确认达到CR。不论治疗史、RET融合伴侣或CNS受累情况，均观察到了缓解，对颅内转移有效。

BLU-667对其他RET融合阳性肿瘤也有效，例如在2/2例转移性胰腺癌患者均达到PR，1例肝内胆管癌患者同样达到PR，在RET融合性甲状腺乳头状癌中的ORR为83%（5/6），其安全性特征与在RET融合的NSCLC相似。

目前，BLU-667已经被正式在晚期RET变异恶性肿瘤患者中具有缩小肿瘤的潜在临床获益，总体安全性经验也表明，BLU-667在晚期癌症患者中具有良好的耐受性，并且使用当前的安全性检测程序能够有效检测并管理大多数AE/sAE。

FDA已经授予BLU-667突破性疗法认定，用于既往接受铂类化疗后进展的含有RET融合的NSCLC患者和需要系统治疗而目前无其他公认疗法的RET突变MTC患者。

总体来说，BLU-667相当令人鼓舞，相信进一步对BLU-667的探索可以给更多RET变异的患者带来生存获益。