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美例秀秀｜PFS超100个月——治愈HER2阳性乳腺癌不再是幻想，希望就在前方

2020年06月17日

第80例

病例分享：陈卓郑州大学第一附属医院

指导老师：王芳郑州大学第一附属医院

点评专家：郑亚兵中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院）

尽早、持久的抗HER2治疗对于HER2+的晚期乳腺癌患者治疗来说非常重要。在临床治疗中应尽早、及时通过病理免疫组化筛选出HER2扩增，并对HER2通路持续抑制，从而能够为HER2+晚期乳腺癌患者带来持续长久的临床获益。

王芳

医学博⼠、副教授、副主任医师

郑州⼤学第⼀附属医院乳腺外科
中国抗癌协会乳甲肿瘤分会青年委员
中国研究型医院协会乳腺专业委员会委员
中国医促会健康科普分会青年委员
河南省医院协会乳腺病分会常务委员
河南省抗癌协会⻘年委员会委员
河南省普外专业委员会青年委员
河南省预防医学会乳腺癌专业委员会委员
河南省妇幼保健协会乳腺保健专业委员会委员
郑州市抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会委员

陈卓

硕士

郑州大学第一附属医院乳腺外二科
毕业于郑州大学临床医学（七年制）
擅长乳腺良恶性肿瘤手术及乳腺癌综合治疗。

基本情况

患者女性，56岁。2009年6月，因“发现左乳腺肿物1月余”就诊于我院。既往否认慢性病、传染病、家族病史。

既往病史

患者入院后查体：左乳腺可触及一肿块直径约2.5cm、质硬、边界不清，活动度差。后患者完善相关实验室和影像学检查，未见远处转移征象，排除手术禁忌，于2009年7月行左乳腺癌改良根治术，病理示：（左乳腺）浸润性导管癌，大小为2.5cm×2cm，SBRⅡ级，腋窝淋巴结转移（1/10）枚。免疫组化示：ER（-）、PR（-）、HER2（3+），Ki-67(+20%)。结合患者病史及病理结果，目前诊断明确为：左乳浸润性导管癌（pT₂N₁M₀，ⅡB期，分子分型HR阴性HER2阳性型）。术后患者恢复尚可，于2009年8月行术后辅助化疗6周期，具体方案为：多西他赛+表柔比星+环磷酰胺（TEC），具体用药方案为：多西他赛75mg/m²、表柔比星60mg/m²、环磷酰胺500 mg/m² ，d1。化疗结束后行局部辅助放疗，因患者自身原因未行靶向治疗。期间定期复查未见明显转移与复发征象。

病情进展

患者2010年12月复查时腹部CT示：肝内见低密度灶，建议进一步检查明确。后患者行超声引导下肝脏穿刺活检术，病理示：转移性腺癌，结合病史考虑乳腺来源。免疫组化：ER（-）、PR（-）、HER-2（3+），Ki-67(+40%)。综合疗效评价为疾病进展(progressive disease，PD)，其无病生存期（disease-free survival，DFS）为18个月。

与患者及家属反复沟通强调HER2阳性乳腺癌抗HER2治疗的重要性和必要性后，2011年1月晚期一线治疗选择靶向联合化疗，具体方案为：长春瑞滨+顺铂（NP）联合曲妥珠单抗，具体用药方案为：注射用顺铂25mg/m² d1-3、长春瑞滨25 mg/m² d1、d8，曲妥珠单抗首剂8 mg/kg后6mg/kg d1。

2011年2月2周期治疗后复查腹部CT示：肝转移灶较前对比明显缩小，综合疗效评价为部分缓解(partial response，PR)。4周期治疗后于2011年5月复查腹部CT示：肝脏未见转移灶，其综合疗效评价为完全缓解(complete response，CR)。后患者因不能耐受化疗的毒副作用，仅采用曲妥珠单抗维持治疗，用药期间定期复查，截至目前未见明显转移与复发征象，其无进展生存期（progression-free survival, PFS）为103个月。

图1 患者腹部CT肝脏病灶变化

点评专家

郑亚兵

主任医师、教授

中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院）乳腺肿瘤内科病区副主任
中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤青年学组委员
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会委员
浙江省医师协会乳腺肿瘤专业委员会常委
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会浙江分会常委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青年委员
浙江省抗癌协会乳腺癌专业委员会青年委员会常委
浙江省康复医学会青年理事会理事
浙江省转化医学学会精准医学分会副会长
浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会青年委员

点评

该患者为中老年女性，2009年诊断为HER2阳性乳腺癌，术后使用TEC方案辅助治疗6周期，并联合局部辅助放疗。2010年12月确认肝转移后晚期一线使用NPH方案治疗，曲妥珠单抗单药维持治疗至今，确诊后已经生存122个月，获益明显。

（1）视而不见，埋下祸根

HER2阳性乳腺癌是一类特殊的乳腺癌，这类肿瘤绝大部分依赖于HER2通路来驱动肿瘤细胞的增殖。如果不针对该通路（HER2）进行靶向治疗，也就相当于让肿瘤增殖的途径更多、增殖更凶猛。既往研究显示标准化疗治疗乳腺癌，HER2阳性乳腺癌人群预后较差，复发风险高，未经抗HER2治疗的HER2阳性转移性乳腺癌（metastatic breast cance，MBC）患者5年生存率仅为13.2%，与HER2阴性患者相比，绝对值差异为11.3%，生存率减少46%^【1】。曲妥珠单抗是目前应用最主要、最广泛的HER2靶向药物。既往以HERA研究为代表的一系列研究已多次证实曲妥珠单抗用于HER2阳性早期乳腺癌的术后辅助治疗，能够显著提高HER2阳性早期乳腺癌的治愈机会，显著延长HER2阳性晚期乳腺癌患者的总生存期(overall survival，OS)，显著降低复发和病死风险，是HER2阳性早期乳腺癌辅助治疗的标准药物^【2】。基于此，建议患者术后尽量早期使用曲妥珠单抗辅助治疗，对于辅助化疗时没有及时联合曲妥珠单抗的患者，化疗后应尽早开始使用曲妥珠单抗治疗。即使辅助化疗已经结束，但五年内尚未出现复发转移的患者，仍可以考虑使用曲妥珠单抗。HER2阳性乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗的标准用药时间为1年。

结合患者而言，其手术后病理免疫组化明确提示HER2（3+），但未能在术后辅助治疗时或治疗结束后加用靶向治疗药物曲妥珠单抗，这为其日后的复发埋下了祸根，十分可惜。

（2）持续抗HER2，HER2阳性乳腺癌临床治愈不再是梦想

世界卫生组织（WHO）提出，癌症诊断和治疗规划的主要目标是治愈或大幅度延长患者生命，并确保癌症存活者的生活质量达到可能最佳程度。临床需要谨慎选择一种或多种主要治疗方式——外科手术、放射治疗、系统治疗等。根据已有资源，选择现有最佳治疗证据为基础。由于癌症不同于其他疾病，难以治愈，如果癌症患者经过最佳治疗能够生存五年以上，可以被认为肿瘤被治愈的可能性大大提高。所以“五年生存率”并非意味着只能活5年，而是意味着接近治愈。WHO对可治愈的癌症定义为经过常规的治疗后，通过影像学及其他检查评估，十年内无复发转移，或通过积极的治疗实现完全缓解或长期稳定的无进展生存状态即为可治愈癌症。随着多项临床研究证据的公布，ABC指南对乳腺癌的态度也从“不可治愈”逐渐过渡到“挑战治愈”。由此可见学术界也认为，晚期癌症的治愈跟术后辅助治疗后患者的长期无病生存状态并非相同概念，治愈并非消灭每一个癌细胞，而是患者长期处于疾病的无害状态，随着HER2阳性乳腺癌相关临床试验的进展，HER2阳性晚期乳腺癌患者对临床治愈充满信心。

结合该患者而言，在患者接受曲妥珠单抗联合化疗时，有效化疗应持续至少6~8个周期，何时停止取决于患者体力状况和肿瘤的疗效。化疗停止后建议继续使用曲妥珠单抗维持治疗，这是因为持续抑制HER2通路能够带来持续的生存获益^【3~4】。曲妥珠单抗的抗HER2治疗给患者带来超过8年的生存获益，目前患者仍在维持治疗中，已经达到临床治愈的标准，并有可治愈的希望。当然，2019年ASCO报道的CLEOPATRA研究中位随访99个月的结果分析，曲妥珠单抗+帕妥珠单抗联合化疗的双靶方案较曲妥珠单抗单靶联合化疗显著延长PFS和OS，两组中位PFS分别为18.7个月和12.4个月，两组中位OS分别为57.1个月和40.8个月，两组8年OS率分别为37%和23%^【5】。现在帕妥珠单抗已经在中国上市，HER2阳性乳腺癌患者可以选择疗效更优的双靶方案以获得更多治愈的机会。

回顾患者的治疗史，充分印证了临床中抗HER2治疗的重要意义，做到了持续抗HER2，很是难得。该病例是基于指南规范，又结合临床现实合理治疗的成功案例，给患者带来临床获益，对我们很有启发，值得借鉴和学习。

参考文献

1. Lan K. Trastuzumab after Adjuvant Chemotherapy in HER2-Positive Breast Cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2005, 353(16):1659.

2. Cameron D, Piccartgebhart M J, Gelber R D, et al. 11 years' follow-up of trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive early breast cancer: final analysis of the HERceptin Adjuvant (HERA) trial.[J]. Lancet, 2017, 389(10075):1195-1205.

3. Extra J M, Antoine E C, Vincentsalomon A, et al. Efficacy of Trastuzumab in Routine Clinical Practice and After Progression for Metastatic Breast Cancer Patients: The Observational Hermine Study[J]. Oncologist, 2010, 15(8):799.

4. Verma S, Miles D, Gianni L, et al. Trastuzumab emtansine for HER2-positive advanced breast cancer.[J]. New England Journal of Medicine, 2013, 368(25):1783-91.

5. End-of-study analysis from the phase III, randomized, double-blind, placebo (Pla)-controlled CLEOPATRA study of first-line (1L) pertuzumab (P), trastuzumab (H), and docetaxel (D) in patients (pts) with HER2-positive metastatic breast cancer (MBC). 2019 ASCO，abs1020.