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文献速递︱一文了解近期肺癌靶向和免疫研究新发现

2019年08月16日

来源：CSCO

编者按：为满足广大医务工作者、科研工作者和行业同仁不断精进学习的需要，《肿瘤瞭望》对顶级期刊发表的癌症研究成果进行跟踪报道，以下为大家分享几篇肺癌领域的最新研究！

雷莫芦单抗联合Pembrolizumab后线治疗晚期NSCLC的疗效及安全性

基础及临床前研究显示，血管靶向药物与免疫检查点抑制剂联合应用可促进T细胞迁移并有协同作用，近期发表于Lancet Oncology杂志的一项研究为这一理论提供了循证医学证据。

这是一项多队列、非随机、开放标签的前瞻性研究，纳入胃癌、胃食管结合部腺癌、非小细胞肺癌（NSCLC）和尿路上皮癌患者(队列1-4)，肺癌队列要求患者既往至少经过1种治疗失败，符合要求的患者接受Pembrolizumab 200mg联合雷莫芦单抗10 mg/kg治疗，每3周一次，直至疾病进展或患者出现不可耐受的不良反应。研究的主要终点为该治疗方案的安全性及耐受性。

研究共入组92例患者，其中肺癌队列入组27例患者，中位随访时间为32.8个月。75例(82%)的患者出现治疗相关不良反应，其中3度及以上不良反应22例(24%)，尤其以高血压(7%)和结肠炎(5%)较为常见，肺癌队列中最常见的是乏力和心肌梗死(各7%)。全组有6例患者(7%)因治疗相关不良反应出现停药，其中1例患者死亡。肺癌队列的ORR为30%。

Take Home Message : Pembrolizumab联合雷莫芦单抗后线治疗晚期NSCLC显示了可接受的毒性且有一定的抗肿瘤活性。

来源：Roy S Herbst . et al. Ramucirumab plus pembrolizumab in patients with previously treated advanced non-small-cell lung cancer, gastro-oesophageal cancer, or urothelial carcinomas (JVDF): a multicohort, non-randomised, open-label, phase 1a/b trial. The Lancet Oncology, Volume 20, Issue 8 ,August 2019, Pages 1109-1123.

免疫检查点抑制剂(ICIs)的新型标记物

ICIs已经变革了驱动基因阴性患者的治疗，PD-L1 /TMB表达水平等是常用的标志物，但尚不能令人满意。寻找ICIs的标志物是当前转化医学研究的一大热点。近期发表于Clinical Cancer Research杂志的一篇文章借助二代测序技术，寻找与ICIs疗效有关的标志物。

这项研究对78例接受ICIs治疗的晚期NSCLC患者进行全基因组测序及靶向测序，两种检测结果具有良好的一致性(Spearman's R=0.81)。与野生型患者相比，携带FAT1突变的患者拥有更高的临床获益率(DCB, 71.4% vs. 22.7%, P=0.01) 和客观缓解率(ORR, 57.1% vs. 15.2%, P =0.02)。而携带EGFR/HER2突变的患者，PFS较差(51.0天 vs. 70.5 天, P=0.0037, HR=2.47; 95% CI: 1.32–4.62)。此外，携带抑癌基因ITGA9的3号染色体拷贝数缺失同样与较差的预后有关(6个月生存率, 0% vs. 31%, P=0.012, HR= 2.08; 95% CI: 1.09–4.00)。研究结果在另外两个包含多个癌种的队列中得以确认。

Take Home Message : 携带FAT1突变的患者接受免疫治疗有更多的获益，而携带EGFR/HER2突变及携带抑癌基因ITGA9的3号染色体拷贝数缺失与ICIs较差的疗效有关。

来源：Wenfeng Fang. et al. Comprehensive Genomic Profiling Identifies Novel Genetic Predictors of Response to Anti–PD-(L)1 Therapies in Non–Small Cell Lung Cancer. Clin Cancer Res June 26 2019.DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-19-0585

一线EGFR-TKI+化疗延缓晚期NSCLC患者脑转移的发生

对于晚期NSCLC患者而言，脑转移是对患者威胁最大的转移部位。脑转移不仅严重影响患者生存时间，同时大大影响患者生存质量。由于三代EGFR-TKIs具有良好的血脑屏障通透性，其在控制脑转移方面的优势被越来越多的循证医学证据所支持，但三代EGFR-TKIs较为昂贵的价格使其可及性远远不如一代药物。既往研究发现，在一代EGFR-TKIs的基础上联合化疗，可以延缓患者耐药，患者生存时间在数值上甚至和三代药物相似。而这一治疗策略是否可以延缓颅脑转移尚需进一步探索。近期，来自上海胸科医院的一项研究为这一问题给出了初步的结论。

这是一项单中心、回顾性研究，共纳入100例晚期且携带EGFR突变的NSCLC患者，所有患者在基线时均未发生脑转移。两组患者接受TKI联合化疗(A组)或TKI单药 (B组)治疗。全组患者的OS为39.0个月(95% CI: 35.6–42.4 个月)。两组的OS分别为41个月(95% CI 35.5–46.5 个月) 和39 个月(95% CI 36.8–41.2 个月)，联合治疗组拥有更好的PFS(16 vs.10 个月; P=0.030)和颅内PFS(21 vs. 14 个月; P=0.026)。联合治疗组仅有30.6%的患者因颅脑进展导致治疗失败，而这一比例在TKI单药组为52.9%，差异具有统计学意义(HR=0.64, 95% CI: 0.43-0.96, P=0.002)。多因素分析显示，联合治疗是较好iPFS的独立因素。

Take Home Message : 针对携带EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者，TKI联合化疗可提高颅内无进展生存时间。

来源：Li, C., Zhang, B., Guo, J. et al. Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR)–Tyrosine Kinase Inhibitors (TKIs) Combined with Chemotherapy Delay Brain Metastasis in Patients with EGFR-Mutant Lung Adenocarcinoma. Targ Oncol (2019) 14: 423.

基因突变类型不同，淋巴结转移风险不同

携带不同驱动基因的NSCLC患者，肿瘤细胞往往具有不同的生物学类型，但驱动基因突变对局部淋巴结转移的影响尚不明确。近期发表于Lung Cancer杂志的一项研究分析了驱动基因突变类型与纵膈淋巴结转移的关系。

这是一项回顾性研究，共纳入1052例手术切除、T分期为T1的NSCLC，按照驱动基因突变类型及编码蛋白质的特点分为四组：编码上游调节蛋白的基因(EGFR/HER2/MET)、编码下游调节蛋白的基因(KRAS/BRAF)、编码融合蛋白的基因(ROS1/ALK/RET)及驱动基因阴性患者。其中，≤1cm、1-2cm和2-3cm患者比例分别为9.2%、50.9%和39.9%，基因突变比例如下：野生型(19.3%)、ROS1 (72.8%)、BRAF(55.5%)、ALK (44.7%)、HER2 (40%)、RET (23.1%)、KRAS (15.3%)、EGFR (15.3%)和 MET突变(0%)。

研究发现，携带融合突变患者，淋巴结转移率为45.1%，显著高于野生型患者(19.3%)、编码下游调节蛋白型(19.1%)和编码上游调节蛋白型(15.3%)，差值均具有统计学意义(P＜0.01)。同时，携带融合突变的患者脉管侵犯的比例更高。

Take Home Message：驱动基因突变类型对淋巴结转移有重要影响。携带融合突变的患者相较其他突变类型的患者，更容易出现脉管侵犯及淋巴结转移。

来源：来源：ZhichaoLiu. et al. The incidence of lymph node metastasis in patients with different oncogenic driver mutations among T1 non-small-cell lung cancer. Lung Cancer . Volume 134 ,August 2019, Pages 218-224.

（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）

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