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【2019 ASCO】原发中枢淋巴瘤治疗进展-难治复发患者的治疗

2019年07月23日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

一部分的原发中枢淋巴瘤（PCNSL）患者在一线诱导后不能取得缓解，还有一部分患者在取得缓解后出现疾病的进展或者复发，这些难治复发的PCNSL患者预后极差。临床上亟待有效的治疗方法来改善这部分患者的预后，对PCNSL生物学的理解加速了新型靶向药物在难治复发PCNSL患者中的应用。新的靶向药物以及免疫治疗的发展有望给难治复发PCNSL患者的治疗带来新的希望。

难治复发PCNSL治疗：精准医疗使用与免疫治疗策略

难治复发PCNSL的治疗存在着巨大的挑战，第一对于这部分患者可供选择的方案有限，其次，在挽救治疗期间，患者的神经系统的损伤会不断恶化。随着对PCNSL生物学的理解、特别是对其作为一种独特疾病发病机制的认识，越来越多的针对PCNSL中靶向药物的临床试验也逐渐涌现出来。

到目前为止，人们对于PCNSL病理生理学的理解还非常有限，PCNSL被认为与系统性的DLBCL具有相似的特点。PCNSL增殖活性较高（ki-60>90%），表达B细胞标志如CD19、CD20等，此外PCNSL还表达BCL6（50%-60%）、MUM1（>90%）。基因表达谱将系统性的DLBCL，而不是PCNSL分为3型：GCB型、ABC型和第III型。绝大部分的PCNSL为ABC亚型，而在系统性的DLBCL中，ABC亚型与不良的预后相关。PCNSL因其具有独特的遗传学异常、突变以及染色体易位，因此被认为是独特的亚型。有趣的是，这些发现不仅有助于研究PCNSL的发病机制，而且可以为药物的开发提供更多的治疗靶点。PCNSL中存在着很多核转录因子κB、Toll样受体通路的中成员的遗传学异常，包括MYD88 和CARD11等，此外还有近端B细胞受体通路相关基因异常，如CD79B基因突变等。Toll样受体通路和BCR通路的激活会活化下游的NF-κB通路。很重要的一点是，在PCNSL患者中，有70%-89%的患者具有MYD88和CD79B的共同突变。需要注意的是，这些突变在系统性的DLBCL中并不常见，在ABC亚型中较为多见，但在其中的频率要远低于其在PCNSL中的频率。事实上，PCNSL与另外一种免疫赦免区域起源的淋巴瘤-原发睾丸的DLBCL具有相似的遗传学异常改变，在后者中BCR与Toll样受体通路的遗传学异常也非常常见。这些数据表明，在PCNSL中，BCR通路的改变非常常见，且PCNSL的生长依赖于对Bruton激酶。除此之外，其他的一些遗传学异常，包括9p24.1/PDL1/PDL2拷贝数异常和染色体易位，在PCNSL与原发睾丸的DLBCL中均非常常见，这些遗传学改变与PD-L1和PD-L2的表达密切相关，并可能是PCNSL中肿瘤细胞发生免疫逃逸的原因，因此可以作为重要的治疗靶点。其他也有研究表明，PI3K-mTOR通路是PCNSL中一个重要的信号转导途径，也能作为一个潜在的治疗靶点。BCR通路下游的活化为靶向IRF4和MYC蛋白提供了依据。9p21.3/CDKN2A双位点的缺失在PCNSL中非常常见，而TP53突变则非常普遍，这一基因异常特点也可为新的治疗探索提供思路。18q21.33的拷贝数增加与BCL2的表达增加相关，也可为PCNSL的治疗提供新的靶点。

因此，众多的分子学特征为理解PCNSL的发病驱动异常提供了思路，同时也为开展靶向异常通路的临床试验提供了思路。新的治疗选择为我们在难治复发的PCNSL中进行精准医疗的临床实践打开了大门。

在难治复发的PCNSL中，最早进行前瞻性研究的靶向药物是mTOR抑制剂西罗莫司。在一项临床试验中，共纳入了37例的患者（中位年龄70岁），患者多接受过多线的治疗，西罗莫司的单药有效率为54%。但是遗憾的是，中位PFS仅为2.1个月，此外，治疗相关的毒性反应很大，仅治疗相关的死亡发生率就高达13.5%。造成较大毒性反应的因素包括：高龄、激素的使用以及较差的体能状态等。研究者对比了血药浓度和CSF中的药物浓度，结果发现，仅1例患者在CSF中检测到了微弱的西罗莫司浓度，而在其他患者中均未检测到。非常有趣的是，超过半数的患者获得了缓解，前期的胶质瘤相关的研究表明，西罗莫司可以在脑组织中达到足够的浓度。需要说明的是，脑组织和蛛网膜下腔是两个不同的区域，此外，肿瘤的血脑屏障是不完整的，这也有助于药物的渗透。以上内容具有很强的临床相关性，因为部分患者同时具有脑实质的病灶和软脑膜/CSF的病灶。在一项全PI3K抑制剂治疗难治复发的PCNSL的临床试验中，ORR仅为25%，CSF中的药物浓度也很低，这与之前胶质瘤中的发现一致，在胶质瘤中，肿瘤组织与CSF中的药物浓度差别很大。一项关于全PI3K/mTOR双重抑制剂PQR309的I/II其临床试验目前正在进行之中。

伊布替尼，是一种完全创新（first-in-class）的口服BTK抑制剂。伊布替尼单药或者联合其他药物在PCNSL的治疗中取得了很好的疗效。在一项来自法国的大型的多中心的II期临床研究中，52例难治复发的PCNSL患者接受560mg/d的伊布替尼治疗，在经最初的2个月的治疗后，ORR率达50%，25%的患者在2个月时出现了疾病进展，中位随访9个月后，62%的患者停止了治疗。在一项美国国立癌症研究所发起的I期临床试验中，18例患者在接受化疗（剂量递增的替莫唑胺、依托泊苷、阿霉素、地塞米松、鞘内注射的阿糖胞苷与利妥昔单抗）之前接受为期2周的剂量递增的伊布替尼的治疗（560mg/d-840mg/d）。在2周的伊布替尼治疗后，83%的患者取得了部分缓解，在接受联合化疗后，86%的患者取得了完全缓解。该研究同时纳入了初治患者与难治复发的患者，其中难治的患者其中位PFS为15.3个月。该研究显示，伊布替尼在CSF中可以达到足够的浓度，并且化疗的添加并不会对CSF中伊布替尼的浓度造成影响。研究者总结认为，伊布替尼与化疗之间具有协同作用，因此可以增加疗效。该研究中，侵袭性曲霉菌病的发生率高达39%，也造成了两例患者的死亡。这被认为与BTK依赖的抗真菌免疫相关。一项I期、剂量递增的临床研究纳入了20例难治复发的原发或继发的中枢淋巴瘤患者，所有患者接受单药伊布替尼治疗，伊布替尼的在PCNSL和继发的中枢淋巴瘤中的ORR分别为77%和71%。该研究同样证实，伊布替尼可以在CSF中达到有效的浓度。使用840mg/d的患者的CSF中的药物浓度要高于使用560mg/d的患者CSF中的浓度。但是，遗憾的是，单药伊布替尼的疗效持续时间短，中位PFS仅为4.6个月。为了克服伊布替尼单药治疗疗效持续时间短的问题，同时考虑到再次使用MTX、利妥昔单抗在难治复发PCNSL中具有治疗价值，同一研究组在剂量递增的伊布替尼的基础上，添加4个疗程（28天为1周期）的MTX联合利妥昔单抗的治疗，随后序贯以伊布替尼维持。PCSNL与继发的中枢淋巴瘤的ORR分别为89%和67%，在所有的15例患者中，中位PFS为9.2个月（图1）。需要注意的是，在两个单药伊布替尼治疗PCNSL的临床试验中，侵袭性曲霉菌与真菌感染的可能性发生率很低，分别为3.8%和5%。除此之外，在伊布替尼联合MTX与利妥昔单抗的治疗中，没有真菌感染的报道。

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图1 伊布替尼/MTX/利妥昔单抗治疗难治复发原发和继发中枢神经系统淋巴瘤的疗效

已有临床试验探索了免疫调节剂如来那度胺与泊马度胺治疗CNS淋巴瘤的价值。在一项I期的来那度胺剂量递增（最大剂量，15mg）的试验中，来那度胺单药或者联合脑室内的利妥昔单抗注射治疗难治复发的CNS和眼内淋巴瘤，14例患者中，9例患者取得了缓解（ORR 64%）。该试验研究了CSF中来那度胺的浓度，同时也证实，CSF中来那度胺的浓度随药物用量的增加而上升。此外，研究者还发现，CSF中的IL-10是预测来那度胺疗效的一个早期的药代动力学指标。在另外一项回顾性研究中，研究者在使用HD-MTX或WBRT挽救治疗取得缓解的10例复发PCNSL患者中使用低剂量来那度胺（5-10mg/d）进行维持，结果表明，与初始治疗后的缓解时间相比，这些患者取得了更长时间的缓解。在一项多中心的II期临床研究者，研究者使用利妥昔单抗联合来那度胺治疗难治复发的PCNSL和眼内淋巴瘤，ORR达63%，中位PFS为8.1个月。这该研究中，诱导治疗包括8个周期（28天为1个周期）来那度胺联合利妥昔单抗治疗，每个月的第1-21天服用20mg-25mg/d的来那度胺，随后采用来那度胺进行维持治疗（10mg/d）。泊马度胺为第3代的免疫调节剂，在一项I期临床试验中，以28天为一个周期，第1-21天连续服用，泊马度胺的最大耐受剂量为5mg/d，在最早的两个疗程中同时服用地塞米松（40mg/w）。结果显示，ORR为40%，中位PFS为5.3个月。值得注意的是，在4个疗程的治疗后，研究者观察一例假性进展的病例。

在以上研究的基础上，2018年美国NCCN指南推荐使用来那度胺、伊布替尼或来那度胺联合利妥昔单抗治疗伊布替尼。在这些药物之后，其他的一些药物陆续进入到临床试验中。例如，使用PD-1抗体纳武单抗、帕博利珠单抗治疗CNS淋巴瘤的初步结果已有报道。在一项包括了5例难治复发PCNSL或者睾丸淋巴瘤中枢复发患者的研究中，所有接受纳武单抗治疗的患者均取得了持续的缓解。此外，帕博利珠单抗联合利妥昔单抗也可以使难治复发的CNS淋巴瘤取得缓解。目前有两项分别针对纳武单抗（NCT02857426）、帕博利珠单抗（NCT02779101）治疗PCNSL的临床试验正在进行。嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T）已经被批准用于难治复发系统性DLBCL的治疗。在一例继发性的CNS淋巴瘤患者中，CAR-T细胞治疗也使患者取得了缓解。目前，CAR-T细胞治疗中枢神经系统淋巴瘤的临床试验正在探索之中。

总的来说，新型靶向药物治疗难治复发PCNSL具有不错的前景。尽管一些药物已经被NCCN指南推荐作为难治复发PCNSL的治疗药物，但是这些药物疗效持续时间往往较短，一些耐药相关的机制目前尚不清楚。血脑屏障通透性的问题，以及不同区域（脑实质、蛛网膜下腔、眼）药代动力学差异的问题，正在被一系列的临床试验逐步解决。在上述研究中，尽管最大的耐受剂量在系统性疾病中已经被确定，研究者依然采用剂量递增的方式以确定最大的耐受剂量同时测量CSF中药物的浓度来判断这些药物的渗透性。这些患者似乎能够耐受较大的药物剂量，但是仍然需要密切的监测来防止远期毒性的发生。此外，一些通路活化和抑制的指标，还有一些预测疗效的指标，可以帮助优化临床试验方案的设计。使用针对不同通路靶向药物联合、克服耐药是未来PCNSL治疗的关键。

责任编辑：Amiee

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