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CD5阳性弥漫大B细胞淋巴瘤研究进展

2019年07月22日

作者：田宇，桑威，徐开林
作者单位：徐州医科大学附属医院血液科淋巴瘤中心来源：白血病·淋巴瘤,2019,28( 6 ): 378-381.

CD5阳性弥漫大B细胞淋巴瘤（CD5+ DLBCL）是一种特殊类型的DLBCL，具有独特的生物学特征。临床分期晚，骨髓和中枢神经系统（CNS）等结外侵犯比例高，包含利妥昔单抗在内的联合化疗以及挽救性自体/异体移植不能显著改善预后等。文章就CD5+ DLBCL临床病理学特点、可能的发病机制及治疗现状和困境进行综述，以期提高对该病的认识，有利于疾病的早期诊断和个体化治疗。

弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是一组在形态学、细胞遗传学、免疫表型以及临床表现和预后等方面具有很大异质性的疾病。DLBCL发病率占非霍奇金淋巴瘤（NHL）的31%~34%，在亚洲国家占比更高，一般>40%[1]。既往DLBCL的治疗以化疗为主，患者在接受包含蒽环类药物的联合化疗后，5年生存率约33%。利妥昔单抗靶向CD20的联合化疗可显著提高DLBCL患者无进展生存（PFS）和总生存（OS）率[2,3]。然而不同亚型DLBCL患者预后差异较大，虽然根据形态学特点可将其分为不同亚型，但形态学分型与预后相关性不强。随着二代测序及分子生物学等技术的发展，越来越多的基因表型和特征性分子表达被证实参与疾病的发生、发展，并导致患者不同的治疗结果和预后。这为淋巴瘤的精准化分层、诊断以及个体化治疗提供了依据。CD5阳性DLBCL（CD5+ DLBCL）是一种特殊类型的DLBCL，具有独特的生物学特征。现就CD5+ DLBCL的病理学特点、发病机制、治疗现状及预后作一综述。

1　CD5+ DLBCL概述

CD5+ DLBCL临床表现为高度侵袭性，对化疗不敏感，临床分期晚，骨髓和中枢神经系统（CNS）等结外侵犯比例高，包含利妥昔单抗在内的联合化疗以及挽救性自体或异体移植仍不能显著改善预后，总体治疗预后差[4,5]。与CD5-DLBCL相比，CD5+ DLBCL具有独特的临床特点、发展转归和预后等生物学特征，2008年版造血与淋巴肿瘤组织WHO分类将CD5+ DLBCL划分为一种独立的疾病亚型。CD5抗原是T细胞表面的特征性标记，亦表达于白血病B细胞和部分正常成熟的B细胞（B1-a细胞）。在血液系统恶性肿瘤中，CD5+ B淋巴细胞主要见于慢性淋巴细胞白血病（CLL）、套细胞淋巴瘤（MCL）。由于CLL和MCL可向DLBCL转化，故需结合患者病史、其他免疫学标志（如CD23、Cyclin）等鉴别原发性或继发性CD5+ DLBCL[6,7]。原发性CD5+ DLBCL占DLBCL的5%~10%，由于好发于老年患者，体能状态差，临床分期晚，且常见结外受累以及骨髓和CNS侵犯，因此总体预后差，5年OS率仅34%[8]。中国台湾的一项研究纳入174例DLBCL患者，通过多因素分析表明，CD5+和国际预后指数（IPI）≥3，是年龄>60岁患者预后不良的独立影响因素[9]。

2　CD5+ DLBCL的病理学特点

回顾性研究显示，该病独特的免疫表型和分子遗传学异常，可能与其高度侵袭性和预后不良相关。通过免疫组织化学分析，82%的CD5+ DLBCL患者为非生发中心型（non-GC），伴有抗凋亡蛋白bcl-2高表达（阳性率>70%）[4,10]。bcl-2蛋白调控细胞程序性凋亡，增强淋巴瘤细胞的化疗耐药。在利妥昔单抗前时代，bcl-2阳性的DLBCL患者预后更差。随着利妥昔单抗的应用，bcl-2的表达高低对CD5- DLBCL患者预后影响减小；而对于CD5+ DLBCL患者，bcl-2高表达显著降低患者无事件生存（EFS）和OS，提示bcl-2蛋白可能协同CD5分子，影响DLBCL患者生存和预后[11]。CD5+DLBCL具有与CD5- DLBCL患者截然不同的基因表达谱，如前者常伴有19q13、13q21-34相关基因突变，可能与淋巴瘤发生相关；8p23缺失可导致肿瘤播散。高表达SNAP25、LMO3等CNS特异性基因，可能导致较高的CNS复发率[12]。

研究表明，CD5+ DLBCL与C-myc/bcl-2（或bcl-6）同时易位的双打击淋巴瘤（DHL）具有相似的临床特点和病程。通过基因表达谱研究发现，多数CD5+ DLBCL的病理类型属于活化B细胞型（ABC），且C-myc/bcl-6基因重排型DHL的病理类型亦多为ABC型[4]。因此，CD5+ DLBCL与C-myc/bcl-6型DHL间的关系尚需进一步研究探讨。此外，Wo'znialis等[13]比较了CD5+ DLBCL和CD5- DLBCL患者间的淋巴组织血供情况，发现CD5+ DLBCL患者具有更密集的血管分布，高表达促血管形成因子CD34、血管性血友病因子（vWF）和缺氧诱导因子1α（HIF-1α）等。

3　CD5+ DLBCL的发病机制

原发性CD5+ DLBCL发病的确切机制尚不明确。作为该类疾病特有的细胞表面抗原，CD5分子可通过改变肿瘤微环境，调控免疫反应等途径促进肿瘤的发生、发展。有学者通过形态学分析发现，CD5+ DLBCL患者肿瘤组织具有更明显的血管增生，同时高表达HIF-1α。HIF-1α是调控免疫细胞代谢和功能的关键因素，在B细胞活化过程中，可通过STAT3和NF-κB途径上调HIF-1α表达。转录因子HIF-1α一方面维持细胞糖分解活性，促进CD5+ B细胞扩增；另一方面，HIF-1α可直接结合CD5+ B细胞内白细胞介素10（IL-10）启动子上的缺氧反应元件，促进IL-10基因表达，增加CD5+ B细胞IL-10分泌水平。IL-10通过抑制效应T细胞抗肿瘤作用，促进肿瘤进展。因此，更丰富的肿瘤血供以及T细胞介导的抗肿瘤效应的减弱，可能促进了CD5+ DLBCL的发病[13,14]。

最新的研究表明，IL-6可作为CD5分子的配体，两者结合后通过gp130和JAK2途径，促使CD5+ B细胞内STAT3磷酸化，上调IL-10、血管内皮生长因子（VEGF）水平，通过抑制效应T细胞功能和促血管生成，促进肿瘤发生、进展；同时STAT3活化后以正反馈的方式促进B细胞表达CD5分子[15,16]。因此，IL-6-CD5-STAT3/NF-κB信号通路介导的肿瘤血管生成和免疫抑制，在CD5+ DLBCL的发病和进展过程中发挥重要作用。

4　CD5+ DLBCL的治疗

虽然DLBCL患者的生存状况在利妥昔单抗时代显著提高，但利妥昔单抗并未显著改善CD5+ DLBCL患者的治疗结局。一项纳入102例CD5+ DLBCL患者的研究表明，与普通化疗相比联合利妥昔单抗可显著提高CD5+ DLBCL患者的4年PFS率（47.4%比62.5%，P=0.012），但4年OS率差异无统计学意义（57.8%比63.5%，P>0.05）[10]。Miyazaki等[17]针对337例CD5+ DLBCL患者的回顾性分析表明，化疗方案中加入利妥昔单抗，提高了CD5+ DLBCL患者的CR率（66%比88%，P=0.003）和2年OS率（54%比70%，P=0.002），但不能降低CNS复发率（12.7%比11.6%，P=0.89）。而CNS复发与OS率降低显著相关（P<0.01）。因此在利妥昔单抗时代，R-CHOP方案并没有大幅度改善CD5+ DLBCL的生存。R-EPOCH治疗CD5+ DLBCL患者的OS率仍显著低于CD5- DLBCL患者，且前者仍具有更高的CNS复发率（33.3%比15.6%，P<0.01）[18]。Alinari等[19]的研究中，经自体移植、异体移植或自体联合异体移植治疗28例CD5+ DLBCL患者，其中20例患者（71%）复发，移植失败（复发或死亡）的中位时间仅4.9个月，提示造血干细胞移植仍不能改善CD5+ DLBCL患者生存状况。

基于IL-6-CD5-STAT3/NF-κB信号通路在肿瘤发生、发展过程中的重要作用，针对另一CD5+ B细胞肿瘤——CLL的最新研究，可能给予我们一些启示。体外研究表明，CLL细胞可自分泌IL-6，活化STAT3和NF-κB信号通路并上调抗凋亡蛋白Mcl-1和bcl-X水平，促使CLL细胞的化疗耐药，减少体外培养的CLL细胞凋亡。单用CD5单克隆抗体或联合CD20单克隆抗体，均可增强CLL细胞的补体依赖的细胞毒性作用[20]。此外，动物实验表明，通过全身或在肿瘤局部应用可溶性CD5，消耗并阻断荷瘤小鼠体内的CD5配体与CD5分子结合，进而发挥抗肿瘤效应[21]。因此，靶向CD5分子可能是治疗CD5+ DLBCL等CD5+ B细胞肿瘤的途径之一。此外，一种新兴的免疫治疗——嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法对于复发难治DLBCL的治疗初显成效，CAR-T能否作为CD5+ DLBCL一线治疗选择，尚需进一步研究探讨。

5　结语

综上所述，CD5+ DLBCL作为一类特殊的疾病亚型，好发于老年患者，体能状态差，临床分期晚，多属non-GCB细胞型，并且高表达bcl-2以及特殊的分子遗传学等特点可能促使该病的高度侵袭性和难治性。利妥昔单抗以及挽救性造血干细胞移植未能显著改善该病的预后。加强对CNS的预防和治疗，联合抗血管生成药物抑制血管生成等，可能会进一步提高CD5+ DLCBL患者的疗效及预后。此外，CAR-T免疫治疗、针对CD5分子以及与其相关的信号通路的靶向治疗，可能为CD5+DLBCL的治疗提供新的思路。

文献来源

CD5阳性弥漫大B细胞淋巴瘤研究进展 [J] . 白血病·淋巴瘤,2019,28( 6 ): 378-381.

DOI: 10.3760/cma.j.issn.1009-9921.2019.06.015

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2019年07月22日

王晓光

吉林省一汽总医院 | 血液肿瘤科

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