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“猎黑”专家齐聚古都——免疫治疗点燃黑色素瘤患者希望

2019年07月10日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2019年7月6日，由君实生物主办的“猎黑专家——君实黑色素瘤免疫治疗论坛”在千年古城西安隆重召开，本次论坛特别邀请到北京大学肿瘤医院的郭军教授、浙江大学医学院附属邵逸夫医院潘宏铭教授作为大会主席，西安交通大学第一附属医院的南克俊教授作为执行主席。国内 “猎黑”专家齐聚一堂，共同探讨黑色素瘤免疫治疗的最新研究进展和治疗策略。

开场致辞

南克俊教授和郭军教授分别为大会致欢迎辞和开场致辞。南教授感慨道，黑色素瘤的治疗从过去束手无策的状态，到如今疗效大大提升，细胞治疗、免疫治疗、靶向治疗等治疗手段都在开展相关研究，临床医生手中的武器越来越多。郭军教授作为大会主席在本次大会也谈到，目前获批用于黑色素瘤治疗的PD-1单抗类产品，只有进口的帕博利珠单抗和国产的特瑞普利单抗。首先，君实生物挑选了大家公认的治疗难度很大的瘤种进行挑战，说明这家公司的实力所在；其次，特瑞普利单抗的疗效确实不亚于国外进口PD-1抑制剂，受到了很多国外同行的高度关注。未来，希望国内从事黑色素瘤的中青年专家学者能把握机遇，做出好的研究成果，走向国际舞台，向世界展示中国黑色素瘤团队的力量！

南克俊教授（左）郭军教授（右）

精彩学术分享

第一篇章主持：郭军教授、牛晓辉教授

大连医科大学附属第一医院的刘基巍教授为我们分享了2019 ASCO大会上转移性/不可切除黑色素瘤免疫治疗的研究进展。在过去，黑色素瘤主要以手术、化疗、放疗等手段为主，随着肿瘤治疗的不断丰富，靶向治疗、免疫治疗也逐渐获批用于黑色素瘤的治疗。刘教授分享了免疫检查点抑制剂的几项研究，CheckMate 204的更新数据显示，对于有/无症状的黑色素瘤脑转移（MBM），均能使患者获益，安全性良好。一项德国的非干预注册ADOReg研究对接受抗PD-单抗治疗进展的患者的后续治疗模式进行了研究。另一项PD-1单抗辅助治疗后黑色素瘤复发情况的多中心分析显示，完成辅助治疗后进展的患者后续还有可能从抗PD-1单抗中获益；对于抗PD-1单抗辅助治疗后失败的BRAF突变的患者，BRAF/MEKi治疗疗效确定。刘教授还简单介绍了两项免疫检查点抑制剂联合小分子靶向/其他药物的研究，结果显示PD-1单抗联合达拉非尼和曲美替尼治疗晚期BRAF V600突变黑色素瘤患者一线治疗疗效显著，但不良事件需要重视；而IDO1抑制剂联合PD-1单抗较PD-1单抗单药未能更多获益。

刘基巍教授

复旦大学附属肿瘤医院的陈勇教授与大家分享了《靶向与免疫治疗时代恶性黑色素瘤的（新）辅助治疗》，ⅡC-Ⅲ期高危黑色素瘤具有高复发转移风险，这类患者往往是辅助治疗的重点人群，而不同亚组的Ⅲ期患者的辅助治疗效果是有所差异的。目前，黑色素瘤辅助治疗主要以靶向治疗与免疫治疗为主，但尚未有头对头研究比较靶向和免疫辅助治疗的优劣。陈教授简单介绍了几项辅助治疗研究结果，对于BRAF突变型Ⅲ期恶性黑色素瘤，BRAFi+MEKi是辅助治疗的首选。而PD-1单抗免疫辅助治疗呈现出长远的疾病控制趋势，2019 NCCN黑色素瘤指南也对辅助免疫治疗的内容做了更新。另外，在新辅助治疗方面，研究显示无论是应用靶向治疗还是免疫治疗，术前新辅助治疗比辅助治疗的获益更为明显，特别对于获得pCR的患者呈现出长期无复发的状态，但pCR能否转变成最终的长期生存仍需进一步随访数据。另外，新辅助治疗有望缩小粘膜型黑色素瘤的手术范围而保存功能。目前，复旦大学附属肿瘤医院正在开展特瑞普利单抗用于黑色素瘤新辅助治疗的临床研究（FU-Name-T001），结果敬请期待。

陈勇教授

第一篇章后，复旦大学附属肿瘤医院肿瘤的罗志国教授、北京积水潭医院的刘巍峰教授、河南省肿瘤医院的王家强教授和陆军军医大学附属西南医院的谢赣丰教授针对两位专家的报告展开讨论与点评。

第二篇章主持：潘宏铭教授、刘基巍教授

吉林大学第一医院的吴荻教授与我们分享了《不可切除晚期黑色素瘤免疫治疗的联合治疗策略》。黑色素瘤是推动实体瘤免疫治疗发展的模型瘤种，但是免疫检查点抑制剂单药治疗存在其局限性，包括：对黑色素瘤治疗总体有效率不高（30%~45%），治疗粘膜型和肢端亚型（中国人群）疗效不如皮肤亚型（西方人群），难治性晚期黑色素瘤（如脑转移）疗效有待提高，免疫检查点抑制剂单药存在耐药问题等。因此，以PD-1抑制剂为核心的免疫联合治疗策略应运而生。吴教授简单介绍了CheckMate 067、CheckMate 204、KEYNOTE-029研究的结果，表明免疫检查点抑制剂+Ipilimumab（免疫+免疫）能提高反应率、改善总生存、脑转移患者获益明显，但安全性管理存在一定挑战，对于脑转移治疗的不良反应发生率和停药比例较高。而在免疫治疗+抗血管生成抑制剂方面，CT-13是特瑞普利单抗联合阿西替尼一线治疗粘膜型晚期黑色素瘤的Ⅰb期研究，结果显示其客观缓解率（ORR）高达60.6%，疾病控制率（DCR）达87.9%，中位PFS长达9.1个月，中位OS尚未到达，且安全性良好，提示这一联合方案能显著提高反应率、改善黏膜型黑色素瘤患者总生存。在免疫+靶向（BRAF/MEK抑制剂）策略上，BRAF抑制剂能改变免疫微环境，其联合预计能够提高免疫治疗的响应率。多项研究显示该联合模式的有效率高，但毒性大、耐受性差，未来需要预先筛选出联合策略的获益人群。免疫+化疗方面，Ipilimumab联合DTIC的多项临床研究表明，该联合方式用于一线治疗能显著提高总生存，且安全性耐受性均较好。而免疫+放疗方面，临床研究仍处于早期阶段，需要大量工作确定最好的组合方案以及放疗的时机问题。最后吴教授还介绍了其他以PD-1抑制剂为基石的联合治疗模式，包括IDO抑制剂、TIM-3抑制剂、LAG-3抗体、溶瘤病毒等。

吴荻教授

北京大学肿瘤医院的斯璐教授带来了《从黑色素瘤看肿瘤免疫的评效》的报告。首先，斯教授系统全面地回顾了肿瘤评效体系的发展历程。Ipilimumab问世后，第一个免疫评价体系（RECIST 1.1）诞生，随后出现了irRC标准，解决了假性进展的评价问题，但irRC标准仍有很多细节需要确认与细化。随着免疫治疗迎来PD-1/PD-L1单抗的新时代，新的评效体系irRECIST也被提出，但这一体系并没有解决更多问题，仅仅是纯方法学的改进。后来较广泛及合理的iRECIST体系出现，对新旧病灶分开评价，定义了iUPD和ICPD以评判和证实疾病进展（PD）的情况。iRECIST体系的优点是能防错杀，给出足够的时间观察瘤品及免疫学后续效应，但对于超进展的确认仍有一定局限性。去年，罗氏公司又基于3项临床研究总结出imRECIST标准，提出了“疾病进展后继续治疗（TBP）”的概念。接下来，斯教授结合具体的病例，带领大家生动地分析了肿瘤免疫治疗评效体系的应用。斯教授强调，现有的几种评价模式各有利弊，目前常用RECIST 1.1和iRECIST 作为双套标准，但评效体系只是工具而不应成为临床应用的羁绊，医生需要对患者预期和临床状况具有高度把控力才能够用好免疫治疗。

斯璐教授

随后，河南省肿瘤医院的高全立教授、四川大学华西医院的刘继彦教授、浙江大学医学院附属邵逸夫医院的楼芳教授、湖南省肿瘤医院的蒲兴祥教授针对第二篇章的两个报告进行讨论与点评。

第三篇章主持：姚煜教授、南克俊教授

福建省肿瘤医院的陈誉教授分享了PD-1单抗生物学结构及作用机制。绝大多数治疗性抗体都是lgG抗体，其中IgG4亚型因较少引起ADCC和CDC作用而成为免疫治疗的理想抗体类型。但是天然的IgG4抗体结构不稳定，特瑞普利单抗同已在中国上市的两个进口PD-1单抗帕博利珠单抗和纳武利尤单抗均对S228P进行修饰以增加其稳定性；不同的PD-1单抗的结合部位及亲和力不同，其中肿瘤细胞中PD-1糖基化修饰紊乱可能影响PD-1特异性单抗的结合效率，但特瑞普利单抗与PD-1的结合不依赖于糖基化修饰。接下来，陈教授详细介绍了特瑞普利单抗的作用机制，其具有双重抗肿瘤机制：一方面能高亲和力结合PD-1，阻断PD-1/PD-L1通路，来自同一实验室的H2H研究结果显示，特瑞普利单抗

比帕博利珠单抗和纳武利尤单抗有着更高的亲和力，且更缓慢地解离；另一方面能介导PD-1内吞，降低PD-1膜表面表达，解除T细胞免疫抑制作用。在剂量的选择方面，免疫抑制剂的用法用量选择与多个因素相关，药物半衰期并不能等同于给药周期。特瑞普利单抗与帕博利珠单抗和纳武利尤单抗一样经过了严谨的个体化剂量至固定剂量的探索。特瑞普利单抗剂量选择的目标是稳态谷浓度（15~25 ug/mL）维持在10倍的饱和浓度（1.5~2.5 ug/mL）以上。从研究结果来看，中国晚期黑色素瘤患者使用特瑞普利单抗单药治疗的OS是帕博利珠单抗的近2倍，在其他多个瘤种治疗的疗效及安全性与进口产品相近，这可能一定程度得益于特瑞普利单抗具有很好的组织分布浓度。另外，还有更多特瑞普利单抗相关临床研究正在开展中，非常值得期待。

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陈誉教授

中山大学肿瘤防治中心的李丹丹教授给我们带来《由临床病例带来的思考——从指南到真实世界》的分享。在今年发布的CSCO指南中，除了皮肤和肢端型黑色素瘤推荐使用PD-1抗体外，对于中国特色的粘膜型黑色素瘤治疗，PD-1抗体联合抗血管治疗也已成为二级专家推荐，这些专家推荐主要以临床研究结果作为循证医学证据。但是临床研究的入组患者是同质的、整齐的，而真实世界中需要面对的患者是异质的、个体多样的，因此真实世界的临床疗效将有别于临床研究。李教授详细分析了几个黑色素瘤的治疗病例，最后总结道：PD-1抗体的有效率受多因素影响，除了与原发灶肿瘤性质、患者临床特征（转移灶部位、LDH水平、PS评分、肿瘤负荷、治疗史）均有关，还与肿瘤的分子生物学特征及肿瘤内环境相关，因此预测患者是否适用于PD-1抗体治疗是非常复杂的过程。在临床实践中，我们要尊重指南但不盲从指南，根据患者病情提供个体化的决策，为患者选择最佳的治疗方案。

李丹丹教授

最后，中山大学附属肿瘤医院的彭玉龙教授、哈尔滨医科大学附属肿瘤医院的石光跃教授、江西省肿瘤医院的陶志伟教授和西安交通大学第二附属医院的张寅斌教授参与讨论与点评。

结语

大会尾声，牛晓辉教授对本次大会进行总结。牛教授谈到，本次会议的学术报告带给他很多新内容和新体会，包括评价疗效、免疫治疗不同机制、最新临床研究进展、真实世界病例等，多角度、全方位地深入探讨了黑色素瘤免疫治疗的热点话题。牛教授倡议建立全国性黑色素瘤数据库，通过大数据的建立以提高证据级别。牛教授认为只有对分子诊断、临床诊断与治疗以及各类参数的整体归纳，才能更好地评价真实世界治疗过程中黑色素瘤免疫治疗的真正疗效。另外，黑色素瘤治疗需要内科、外科以及其他学科的共同努力，期待多学科协作一同为黑色素瘤事业而努力奋斗！

牛晓辉教授

现场“猎黑专家”合影

会议现场座无虚席