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吴令英、李力教授：AVANOVA2研究解读——铂敏感复发卵巢癌或可实现chemo-free

2019年07月12日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

当前，铂敏感复发卵巢癌的标准治疗方案之一是含铂化疗后以PARP抑制剂维持治疗，意味着患者需要在复发后，继续接受化疗后才能接受PARP抑制剂维持治疗，而临床上，有一些患者并不愿意或不能耐受反复的化疗。因此，能否以无化疗（chemo-free）方案替代标准化疗，是研究者们正在思考的问题。今年的ASCO大会上，公布了一项chemo-free方案治疗铂敏感复发卵巢癌的随机Ⅱ期研究，治疗方案为PARP抑制剂单药尼拉帕利或尼拉帕利联合贝伐珠单抗，引发了业界的广泛关注。【肿瘤资讯】特邀中国医学科学院肿瘤医院的吴令英教授和广西医科大学附属肿瘤医院的李力教授展开圆桌讨论，对这一研究进行深入解读。

吴令英

主任医师、教授、博士生导师

中国医学科学院肿瘤医院妇瘤科主任及大外科副主任
北京协和医学院妇产科学系副主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）妇科肿瘤专家委员会主任委员
中国妇幼保健协会妇幼微创专业委员会主任委员
北京医学会妇科肿瘤学分会副主任委员
中国老年学及老年医学学会妇科分会副会长
中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事
中华医学会妇科肿瘤学分会常委
中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会常委
中国妇幼保健协会常务理事
吴阶平医学基金会肿瘤医学部执行常委等

李力

主任医师，教授

广西医科大学附属肿瘤医院妇瘤科主任
教育部域性高发肿瘤早期防治研究重点实验室主任
广西妇科肿瘤临床治疗质量控制中心主任
广西妇科内镜诊疗质量控制中心主任
兼任CSCO常委、CMDA常委、CGCS副主委
中华医学会妇科肿瘤分会常委
CSCO妇瘤专家委员会副主任
中华医学会肿瘤学分会妇瘤学组副组长

AVANOVA2研究，创铂敏感复发卵巢癌chemo-free新概念

吴令英教授：铂敏感复发卵巢癌，目前的治疗方案是能手术的尽量手术，手术后首选铂类为基础的联合化疗±贝伐珠单抗。但大多数患者都会经历多次复发，对于大部分铂敏感复发的患者，铂类是有效的，但毒副作用也比较重。近年来，靶向治疗，特别是PARP抑制剂在卵巢癌中取得了很好的效果，既往PARP抑制剂联合贝伐珠单抗治疗也显示出一定的疗效，毒副作用可以耐受，前期的Ⅰ期AVANOVA1研究确立了尼拉帕利联合贝伐珠单抗的有效剂量。在今年ASCO大会上报告的AVANOVA2研究，入组了铂敏感复发的卵巢癌、原发腹膜癌、输卵管癌，随机分为两组，一组接受PARP抑制剂尼拉帕利单药，另一组接受尼拉帕利联合贝伐珠单抗。以无进展生存（PFS）作为主要研究终点。从研究结果来看，总体人群中，尼拉帕利联合贝伐珠单抗组的中位PFS为11.9个月，而尼拉帕利单药组为5.5个月，联合组PFS显著延长。进一步亚组分析发现，无论患者的 HRD状态，联合方案都要优于单药。此外，根据患者的无化疗间期进行分组分析显示，无论6~12个月复发还是12个月以上复发，均能从联合治疗中获益（复发风险分别降低71%和58%），且6~12个月复发患者从联合治疗中的获益更明显。

李力教授：AVANOVA2研究的意义包含如下几点：第一，联合治疗方案的疗效是肯定的。第二，联合方案的副反应是可以接受的，这也意味着联合方案可用。第三，研究没有涉及到铂类耐药的患者，全部是铂类敏感患者，这是研究没有解决的重大问题。从既往PARP抑制剂的研究结果来看，其对铂类耐药的患者，也有一定的作用，只是效果不如铂类敏感的患者。总体而言，和其他药物相比，PARP抑制剂对铂类耐药的患者有一定的疗效，今后需要进行进一步的研究来证实PARP抑制剂联合抗血管生成是否适用于铂类耐药患者。第四，研究未纳入中国人群，期望今后的研究可以纳入中国患者。最后，在今年ASCO大会上报道AVANOVA2研究时，提出了“去化疗”的概念，既往所有的研究中都是以化疗基础，而这一研究方案免去了化疗，可以说是一个巨大的创新。

无论HRD状态，均以联合方案获益更多

吴令英教授：在这一研究的近 100例患者中，只有33例是BRCA突变患者，因此研究有待进一步扩大病例来验证BRCA的疗效预测价值。从已有结果来看，HRD阳性和BRCA突变的患者，接受PARP单药治疗的效果比在HRD阴性和BRCA野生型患者要好，如BRCA突变的患者，接受尼拉帕利单药治疗的中位PFS有9个月，而野生型患者只有4.2个月。采用联合治疗，无论是HRD和BRCA状态，都可以取得较好的效果。在BRCA基因突变的亚组中，尼拉帕利联合贝伐珠单抗的中位PFS达到14.4个月，而在BRCA野生型和HRD阴性患者中，联合方案也可以取得11.3个月的PFS。虽然这一联合方案取得了比较肯定的效果，但并没有和目前的标准方案，即铂类为基础的联合化疗进行比较，其是否真的好于联合化疗，我们期待进一步的研究。当然，对于那些不能耐受化疗药物毒副反应的患者，PARP抑制剂联合贝伐珠单抗将是一个有效的选择，从AVANOVA2研究可以看出，该联合方案的毒性主要表现为抗血管生成药物的一些毒副反应，如高血压、蛋白尿、骨髓抑制等。

chemo-free vs 标准治疗方案，临床如何选择

吴令英教授：对于铂敏感复发的患者，当前的标准治疗是，如果可以做到满意的肿瘤细胞减灭术，就选择手术切除，之后再进行化疗和维持治疗。AVANOVA2研究采用chemo-free方案，结果显示尼拉帕利联合贝伐珠单抗和单用尼拉帕利对比，联合治疗疗效显著更优，且无论患者的BRCA突变状态和HRD状态，联合治疗较单药均可以显著延长PFS，联合方案的副作用可以耐受。

对于铂敏感复发的卵巢癌，在总体人群中，尼拉帕利联合贝伐珠单抗对比单纯尼拉帕利治疗，中位PFS分别为11.9个月和5.5个月，而如果采用化疗加PARP抑制剂维持治疗的标准治疗， PFS可以达到19~20个月。但是，我们不能直接进行横向对比，具体哪一种治疗模式更好，还有待进一步探索。

在AVANOVA2研究中，对于有BRCA突变的患者，二者联合的效果要明显好于单药尼拉帕利，但联合方案较单药肯定增加了毒副作用，此外，经济费用也是不可忽视的问题。因此，临床上，不同的患者需要区别对待，虽然都是铂敏感复发，如果患者合并明确的BRCA突变，PARP抑制剂单药可能更合适，当然还要结合患者的经济情况和病情等。对于HRD阴性或者BRCA野生型患者，从联合治疗中的获益相比于单药更为显著，这就提醒我们，复发患者如果条件许可，可以采用两药联合的模式。此外，临床上还有一部分患者，接受化疗的毒副作用很大，难以耐受，对于这样的患者，我们需要考虑患者是否合并基因突变，有基因突变的患者，可以考虑PARP抑制剂单药；如果没有基因突变，可以考虑选择PARP抑制剂联合贝伐珠单抗，但需要结合患者的经济情况，同时考虑药物毒副作用。目前而言，我们还不能完全说靶向治疗可以替代化疗，但是在将来，在某些卵巢癌患者的整个治疗过程中，去化疗是完全有可能的，但需要更多的研究积累经验。

从SOLO3研究看奥拉帕利chemo-free方案的优劣

吴令英教授：这次ASCO会上同时报道了SOLO3研究，在铂敏感复发有gBRCA突变的患者中，对比PARP抑制剂奥拉帕利和无铂单药化疗，从结果来看，奥拉帕利在gBRCA突变的患者中，取得了较单药化疗更好的效果。这个研究也存在不足之处。目前铂敏感复发的患者，以铂为基础的联合化疗是标准治疗，而SOLO3选择不含铂的单药化疗，虽然和化疗相比，奥拉帕利总的有效率和PFS都较单药无铂化疗有所改善，但其对比含铂联合化疗的效果如何，还需要进一步的研究。从该研究可以看出，BRCA突变的铂敏感复发患者，PARP抑制剂肯定有效，这对于临床上难以耐受化疗毒副作用的患者，可以考虑选择PARP抑制剂单药。

李力教授：SOLO3研究在铂敏感复发患者中比较了奥拉帕利和非铂类单药化疗。从研究结果来看，两组的总缓解率（ORR）分别为17%和9%；PFS对比，奥拉帕利单药的效果也优于非铂类化疗，这就说明在不用铂类化疗的情况下，单纯使用PARP抑制剂也可以取得较好的效果。当然，这个研究设计也存在一些缺陷，第一，在铂类敏感的患者中使用非铂类化疗，而没有和铂类进行对照；第二，单用奥拉帕利的副反应比单纯化疗的副反应还更重，奥拉帕利组的副反应发生率是65%，这一点值得重视。

chemo-free方案的未来探索方向

吴令英教授：近年来免疫治疗也取得了重大进展，PARP抑制剂联合抗血管甚至再联合免疫治疗，会不会比标准化疗后的维持治疗取得更好的效果，值得进一步探讨。从AVANOVA2研究可以看出，在没有BRCA突变的患者，PARP抑制剂联合贝伐珠单抗可以取得很好的效果。这就提示我们，可以将不同作用机理的药物进行联合，如PARP抑制剂联合抗血管生成和/或免疫治疗，此外，如何和化疗进行有机的结合，也值得我们更好的研究。将来，随着精准医学的进展，患者所承受的的药物副作用会越来越少，治疗效果也会越来越好，去化疗是完全有希望的。

李力教授（左）、吴令英教授（右）合影