2019年6月18日～22日，第15届国际淋巴瘤大会(ICML)在风光旖旎的瑞士·卢加诺(Lugano)隆重举行。目前ICML已成为全球淋巴瘤领域最具影响力的盛会，数千名来自世界各地的淋巴瘤领域专家参加了这次学术盛会。伊布替尼（Ibrutinib）作为小分子BTK抑制剂，在慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)的一线治疗及复发后治疗中均具有重要地位。【肿瘤资讯】特邀采访了江苏省人民医院血液科的李建勇教授、Davide Rossi教授针对ICML会议上的CLL/SLL治疗进展及伊布替尼在CLL治疗实践相关问题进行了讲解及点评，其详情如下。
南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）血液科主任
南京医科大学血液研究重点实验室主任
中国抗癌协会血液肿瘤分会名誉主任委员
CSCO中国淋巴瘤联盟副主席
中国医师协会整合血液病学专业委员会副主任委员
中国医药教育协会造血干细胞移植及细胞治疗专业委员会副主任委员
中国慢性淋巴细胞白血病工作组组长
中华医学会血液学分会白血病·淋巴瘤学组副组长
中华医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组副组长
江苏省医学会血液学分会前任主任委员
江苏省老年医学会血液学分会主任委员
南京医学会血液学分会主任委员
中国免疫学会血液免疫分会常委
南瑞士肿瘤研究所血液部门高级顾问、瑞士贝林佐纳肿瘤研究所血液学实验室负责人
2011年被意大利国家科学院授予淋巴瘤和白血病年轻研究者奖
2019年ICML大会执行主席
受邀担任EHA及ASH会议CLL继续教育专场主席
发表文章255篇（总IF：1624）
众多顶级学术期刊审稿专家
原创及开创性贡献包括：i)识别NOTCH1、SF3B1和BIRC3突变在慢性淋巴细胞白血病(CLL)中的作用;ii)高危险性CLL分子基础的定义，包括难治和转化的疾病;iii)极低风险CLL患者的基因谱定义，包括高度稳定/非进展的患者和化疗后获得持久缓解的患者;iv) 首次描述CLL中小TP53突变亚克隆的临床相关性;v)开创性识别脾和节点边缘带淋巴瘤基因组特征,包括识别NOTCH2,PTPRD和非规范NF-κB基因突变; vi)开发循环肿瘤DNA的作为淋巴瘤遗传学研究的工具。
本届ICML以大会口头发言的形式报道了伊布替尼一线治疗CLL/SLL的关键临床研究RESONATE-2的5年随访结果。小编请李建勇教授和Davide Rossi教授分别介绍RESONATE-2研究的5年随访结果，并对结果进行评述。
RESONATE-2研究的5随访结果：ORR 95%，PFS 70%，OS 83%，副反应随治疗时间延长而降低，PD仅6%
李建勇教授： RESONATE-2是第一项旨在比较伊布替尼vs 苯丁酸氮芥在慢性淋巴细胞白血病（CLL）中疗效及安全性的随机对照Ⅲ期临床研究，我们中心也参加了这项临床试验。其研究结果最早在2015年公布于NEJM 杂志上，去年在Hematologica 杂志上更新了4年随访数据，今年分别于EHA和本次ICML会议公布了5年随访数据。
该研究共入组了269例不包括17p-的、老年初治（≥65岁）CLL/SLL患者，1:1比例随机分配至伊布替尼组（n=136）及苯丁酸氮芥组（n=133）进行治疗。结果非常令人满意的，治疗缓解率不断提升，伊布替尼治疗组的完全缓解率（CR）由1年时的7%显著提升至目前的30%，客观缓解率（ORR）也高达95%。此外，在5年无进展生存（PFS）方面，伊布替尼组高达70%，明显高于苯丁酸氮芥组的12%；而5年总体生存（OS）也分别为83% vs 68%，伊布替尼组同样占优。因此在疗效上，伊布替尼组在ORR、PFS及OS方面均显示出明显的优势。
在安全性方面，伊布替尼组常见的不良反应（AEs）发生率在治疗超过1年后呈现出不断降低的态势。诸如感染、出血、腹泻以及特别关注的房颤等副作用（AEs）发生率均随着治疗时间的延长而不断降低。此外，高血压及白内障发生率有相应的增高，但白内障发生率增高考虑与年龄相关，而高血压在临床上也是易于处理的。总体上，≥3级的AEs越来越少，很少有CLL/SLL患者因AEs而停止治疗。
在耐药性问题上，通过5年随访发现，在伊布替尼治疗过程中真正出现疾病进展（PD）的发生率仅为6%，即便有些CLL/SLL患者为部分缓解（PR），残存有淋巴瘤细胞，但其预后仍较好，而克隆演变率也较低。5年随访的PD仅为6%，副作用也可控且随着治疗时间延长而降低，这无疑为医生及CLL/SLL患者带来足够的信心。
RESONATE-2研究5随访结果评述：安全性稳定、可靠，疗效喜人，耐药无需担忧
Davide Rossi教授： 通过RESONATE-2试验5年随访结果的报告，我们可以得到以下主要信息：
第一，应用伊布替尼长期一线治疗CLL/SLL患者时并未发现新的或不可预料的不良事件（AEs），这说明了伊布替尼的安全性是稳定和可靠的。
第二，某些AEs（例如腹泻）虽然危险程度较轻，但是对于患者而言却是比较烦人的。所幸的是，我们发现这些AEs的发生率会随着治疗时间的延长而逐渐降低，甚至在伊布替尼治疗超过1年时这些AEs会完全消失。
第三，这项随机的、入组了大量患者的临床研究，通过长期而密切地随访证实了伊布替尼在CLL/SLL一线治疗中的疗效。长期随访结果显示，伊布替尼可使CLL/SLL患者的5年PFS达70%。
第四，对研究中少量出现疾病进展（PD）的患者分析发现，PD主要与伊布替尼治疗的中断相关，而并非患者对伊布替尼产生耐药。总体而言，应用伊布替尼一线治疗CLL/SLL患者时出现PD的几率并不高，且与二线治疗或复发治疗的PD并不相同，由BTK靶点产生突变耐药引起的PD非常少。RESONATE-2研究的数据显示，伊布替尼治疗中耐药突变的发生情况并不严重，是非常少见的问题。
以上两位教授就伊布替尼单药一线治疗CLL/SLL的临床研究随访结果为大家做了详细讲解。我们也从两位教授的讲解中了解到伊布替尼单药长期治疗的卓越治疗效果和可控的安全性。对于大家担心的耐药问题，5年随访结果也让临床医生松了一口气，因为事实证明真正发生耐药的比率是如此之低。然而，临床上总是希望追求更好疗效、更深缓解、更长生存 ，以及停药。因而，伊布替尼一线治疗CLL/SLL的联合用药研究近期也先后在国际著名期刊NEJM，以及国际大会，如ASH、ASCO、EHA、ICML上发布。联合方案包括伊布替尼联合利妥昔单抗（IR）、伊布替尼联合FCR或FCG（I+FCR/FCG）、伊布替尼联合奥妥珠单抗（I+G）、伊布替尼联合BCL2抑制剂Venetoclax（I+V）等。我们来听听两位教授对于伊布替尼联合治疗方案的临床研究解读。
伊布替尼联合BCL2抑制剂Venetoclax有望使CLL/SLL患者实现停药
Davide Rossi教授： 对于联合治疗方案的探索，我的整体观点是：联合治疗能够更好地开发伊布替尼的应用，同时也能进一步探索CLL/SLL患者是否需要进行持续性治疗（可否实现停药）。目前的研究表明，伊布替尼与BCL-2抑制剂Venetoclax的联合方案有可能挑战CLL患者持续性治疗的现状，而转变为固定周期治疗。伊布替尼与Venetoclax的联合方案最有希望使CLL/SLL患者达到深度缓解、达到MRD阴性，这或许可为CLL/CLL患者带来停药的机会。而停药能带来诸多益处，例如避免药物的毒副作用、防止耐药克隆的出现以及降低经济开支等。
我认为，在 CLL/SLL患者的一线治疗中，伊布替尼联合Venetoclax是最具前景的联合治疗方案。近期MD Anderson癌症中心在NEJM杂志上发表了一项研究结果显示，伊布替尼联合Venetoclax可使高危老年CLL/SLL患者的CR率达80%以上，且MRD转阴率的结果十分令人鼓舞。而伊布替尼联合利妥昔单抗的效果却不尽如意，与伊布替尼单药相比并不能提高CLL/SLL患者的缓解深度，获益并不显著。
伊布替尼联合Venetoclax疗效最佳，国内亦可根据临床实际情况考虑伊布替尼与化学免疫治疗的联合
李建勇教授： 虽然伊布替尼伊布替尼单药在CLL/SLL的疗效已经非常良好，但大家还是期往能够更好，以期实现停药甚至治愈的目标。于是开始探索伊布替尼与新药、CD20单抗以及传统免疫化疗的联合方案在CLL/SLL一线治疗中的应用。根据现有的研究结果，比较明确的有以下几点：①伊布替尼与不同CD20单抗（包括利妥昔单抗、奥法木单抗或奥妥珠单抗等）的联合方案在CLL/SLL一线治疗中均未取得显著的获益提升，与伊布替尼单药相比PFS和OS无显著差异；②伊布替尼与BCL-2抑制剂Venetoclax的联合方案是目前疗效最佳的无化疗联合治疗方案。且该联合方案对于老年、复杂核型及P53异常等高危CLL/SLL患者的疗效却并不劣于低危CLL/SLL患者，这是非常令人振奋的。当然，如果在Ibrutinib+Venetoclax基础上再联合CD20单抗有可能会取得更好的疗效。
此外，在伊布替尼与化学免疫治疗的联合方面，最常见的联合方案为伊布替尼+FCR（氟达拉滨/环磷酰胺/利妥昔单抗），MD Anderson癌症中心也探索了伊布替尼与FCG方案（氟达拉滨/环磷酰胺/奥妥珠单抗）的联合，初步结果较为喜人。研究显示伊布替尼联合FCG作为一线治疗方案可使CLL/SLL患者的MRD阴性率达100%，但其选取的患者均为低危，无P53异常及11q-、IGHV重排等。需要指出的是，伊布替尼与化学免疫治疗的联合方案当前均为Ⅱ期临床研究，也并非随机对照研究。 结合目前国内的临床实践而言，伊布替尼联合FCR方案是可行的，对于年轻、停药要求较高的CLL/SLL患者可考虑一线应用伊布替尼联合FCR方案，根据我们自身的临床应用情况来看，该联合方案的耐受性尚可。根据已公布的研究而言，伊布替尼联合FCR方案的耐受性也不错，超过70%的患者可完成6个疗程的治疗，出现严重感染的风险率也较低。此外，随着苯达莫司汀在国内上市，国内CLL/SLL患者亦可尝试伊布替尼联合苯达莫司汀及利妥昔单抗进行治疗。
本届ICML大会公布了备受瞩目的CLL12研究的初步分析结果。CLL12旨在研究伊布替尼对比安慰剂，治疗未经治的早期无症状CLL患者的一项Ⅲ期、双盲、随机对照研究。该研究初步分析结果为阳性，伊布替尼组的EFS、PFS和TTNT显著高于对照组。然而，这与过往早起无症状CLL患者应采取观察等待的治疗理念有较大冲突，也引起了大家的广泛争议。我们听听两位教授的观点。
虽然初步结果为阳性，但CLL12研究尚不足以改变临床实践
Davide Rossi教授： CLL12是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，针对的患者人群为未经治疗、无症状的、中高危或超高危的早期CLL患者。本研究将患者随机分至两组，分别接受安慰剂或伊布替尼单药持续治疗（直至疾病进展或不能耐受治疗），其中伊布替尼为标准剂量的420 mg/天。研究的主要终点为无事件生存（EFS），其事件定义为疾病进展、症状加重或需要新的治疗等。次要终点为无进展生存（PFS）等。
CLL12研究结果显示，相比较于安慰剂组，伊布替尼可显著延长早期无症状CLL患者的PFS和EFS。但在疗效方面，总体生存（OS）才是衡量患者生存结局的最重要指标，在接下来的研究中，我们需要进一步探索伊布替尼早期干预治疗能否改善无症状CLL患者的OS。只有这样才能为改变此类患者的治疗实践提供证据。但Petra Langerbeins教授也指出，目前CLL12的疗效数据尚无法转换成临床实践。
值得指出的是，CLL12研究中伊布替尼的安全性结果令人吃惊，在不良事件（AEs）的总体发生率方面，伊布替尼组与安慰剂组未见明显差异，这进一步证实了伊布替尼安全性是可靠的。
李建勇教授： 近几十年来，对于早期、无症状CLL患者的治疗，一直处于不断的探索中。先后应用了苯丁酸氮芥、免疫化疗方案（FCR）等进行治疗，但均未得到明显的OS获益。随着伊布替尼的出现，围绕伊布替尼能否改善早期无症状CLL患者的生存进行了积极探索，而CLL12是其中一项研究。CLL12研究的结果显示，伊布替尼组CLL患者的EFS、PFS以及TTNT较之于安慰剂组均有较为显著的获益。但需要指出以下几点：①该研究入组的患者依据德国CLL的评分系统去除了低危CLL患者，实际入组患者以中危CLL患者为主，高危患者不足25%，极高危患者仅有8例/363例。并且临床上认为的高危因素P53基因异常患者的入组比例也较低（不足10%），IGHV无突变患者不到40%（在伊布替尼时代，IGHV无突变不应继续作为CLL患者的高危因素）。也就是说，我认为入组患者的高危比例不够；②该研究的安全性结果我们看到，伊布替尼组与安慰剂组的总体AEs发生率是相似的，两组患者的停药率都过高，包括安慰剂组（达49%）。
因此我认为，如果在CLL12后续的研究中未能证实伊布替尼可改善早期、无症状CLL患者的总体生存（OS），则我不认为该研究对于早期无症状CLL患者的临床治疗实践有指导性价值，也不能证实伊布替尼早期干预对于此类患者是有效的，这需要进一步的研究探索。最后，从我个人的临床实践而言，对于早期、无症状的CLL患者，我仍然会选择观察等待，出现治疗指征才开始治疗。即便对于伴有P53突变等高危因素的CLL患者，是否应当早期干预仍需进一步探索，临床实践中亦需慎重。
讨论了那么多临床研究，最终还是要落地到临床实践中。我们听听两位教授分享临床实践中伊布替尼治疗CLL/SLL的经验总结吧。
伊布替尼治疗CLL/SLL临床实践经验总结
Davide Rossi教授： 首先，根据我个人的临床实践，我认为对于至少伴有一种分子学高危因素（即P53缺失、11q-或IGHV未突变中的任意1种）的CLL/SLL患者，其一线治疗药物均应首选伊布替尼。其次，对于老年体弱或合并症多的CLL/SLL患者，我同样倾向于应用伊布替尼进行治疗，而非化疗。我可能会应用CD20单抗联合伊布替尼进行治疗，虽然该联合方案存在一定的争议。CLL-12及iLLUMINATE等研究已经分别证实了伊布替尼单药的安全性与安慰剂相似的，毒副作用不会高于化疗，而其耐受性更好。
李建勇教授： 对于伊布替尼治疗CLL/SLL我总结以下几点：1）无论对于初诊或复发/难治的CLL/SLL患者而言，具有治疗指征才开始应用伊布替尼治疗；2）对于老年（≥65岁）CLL/SLL患者，伊布替尼的疗效是肯定的，应作为首选治疗；对于年轻的CLL/SLL患者，目前的多项研究显示伊布替尼单药的疗效均优于免疫化疗（FCR）、BR方案等，因此伊布替尼对所有CLL/SLL患者均可作为一线治疗；3）对于停药要求比较强烈的年轻CLL/SLL患者，可以采用伊布替尼联合免疫化疗方案（如FCR）；4）此外，我鼓励患者积极参加伊布替尼联合其他药物的临床试验。
苏公网安备32059002004080号
