BTK抑制剂的出现为华氏巨球蛋白血症（WM）的治疗带来根本性改变，也是近些年来WM领域研究最为活跃的药物。6月份的两个国际血液大会EHA和ICML上发布了多项新型BTK抑制剂泽布替尼治疗WM的临床研究结果。【肿瘤资讯】特邀领导及参与多项国际多中心BTK抑制剂治疗淋巴瘤临床研究的澳大利亚彼得麦克鲁姆癌症中心的Constantine Tam教授以及领导及参与了众多国内/国际淋巴瘤临床研究、对BTK抑制剂非常熟悉的江苏省人民医院的李建勇教授针对BTK抑制剂治疗WM的最新临床研究进展发表评述，小编整理如下。
南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）血液科主任
南京医科大学血液研究重点实验室主任
中国抗癌协会血液肿瘤分会名誉主任委员
CSCO中国淋巴瘤联盟副主席
中国医师协会整合血液病学专业委员会副主任委员
中国医药教育协会造血干细胞移植及细胞治疗专业委员会副主任委员
中国慢性淋巴细胞白血病工作组组长
中华医学会血液学分会白血病·淋巴瘤学组副组长
中华医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组副组长
江苏省医学会血液学分会前任主任委员
江苏省老年医学会血液学分会主任委员
南京医学会血液学分会主任委员
中国免疫学会血液免疫分会常委
澳大利亚St. Vincent医院血液学主任
Peter MacCallum癌症中心血液学专家
Victoria综合癌症中心（VCCC）低级别淋巴瘤与慢淋（CLL）方向领头人
澳大利亚皇家内科医师协会（FRACP）会员
DVA专家审查委员会成员
Leukemia and Lymphoma杂志编委会成员
WM鉴别诊断仍存挑战，大咖分享明确诊断的临床经验
Constantine Tam教授：WM是非霍奇金淋巴瘤（NHL）的一种亚型，西方国家发病率约为0.3/100,000人，即便在NHL中也属于少见的疾病类型。WM往往很难与某些其他种类的淋巴瘤鉴别，如同样与单克隆性lgM免疫球蛋白相关的边缘区淋巴瘤（Marginal Zone Lymphoma，MZL）。在澳大利亚，WM诊断时常规行MYD88基因突变检测，该基因突变在WM中的发生率为90%以上，是WM重要遗传学改变。另一项常规检测是CXCR4基因检测，该基因突变在WM中的发生率约为30%。一些临床研究证据提示，伊布替尼对伴有CXCR4基因突变的患者疗效相对较差。
李建勇教授：WM的两个显著特点为骨髓可见浆细胞样淋巴细胞浸润及血清lgM免疫球蛋白，容易侵犯骨髓、发生贫血等，以及高lgM免疫球蛋白水平引起的高粘滞血症、神经病变、冷球蛋白血症等相关症状。WM在国内外均属于少见的淋巴增殖性疾病，同时具有淋巴细胞和浆细胞的特征，其诊断主要依据淋巴浆细胞及血清单克隆IgM免疫球蛋白。然而，在临床实践中，诊断WM的难处在于其免疫表型缺乏特异性，同时在形态上存在淋巴细胞、淋巴浆细胞和浆细胞表达谱，易与边缘区淋巴瘤（MZL）等混淆，特别是对于伴有lgM蛋白增高、浆细胞分化的患者。综上，WM的诊断和鉴别诊断相对困难。
MYD88基因突变的发现对于WM的诊断与鉴别诊断很有价值，但由于WM易合并血细胞减少、骨髓纤维化等状况，从而造成异常淋巴细胞的比例降低，使得MYD88基因突变检测时出现假阴性结果，采用二代测序、等位基因特异的聚合酶链反应（PCR）或微滴式数字PCR（ddPCR）等高敏感方法有助于提高检测敏感性。这一点在国内临床诊断过程中需引起足够重视。
WM传统一线治疗以免疫化疗为主，BTK抑制剂正从难治/复发走向一线；MYD88和CXCR4为两大重要预后基因
Constantine Tam教授：在澳大利亚，对于早期无症状、不表现出如贫血、感染、血小板减少、症状性器官肿大等任何临床症状的患者，一般无需治疗，采取观察等待的策略。对于观察后需要治疗的WM，目前一线治疗仍以免疫化疗方案为主，最常用的方案是利妥昔单抗+环磷酰胺+地塞米松（DRC）方案，其次是苯达莫司汀+利妥昔单抗（BR）方案，两种免疫化疗方案均可取得较好的治疗效果。一旦患者对免疫化疗方案出现耐药，通常采用BTK抑制剂作为二线治疗。BTK抑制剂治疗WM具有非常好的疗效，在世界范围内正在向一线治疗推进，并且目前在欧洲和美国已经有相当多的患者在使用BTK抑制剂作为WM的一线治疗方案。
基因突变状态对于WM治疗决策具有重要影响。如前所述，90%以上的WM患者存在MYD88基因突变，另外约10%的MYD88野生型患者对于BTK抑制剂伊布替尼单药治疗不敏感、疗效不佳，这部分患者或许对伊布替尼+利妥昔单抗或新型BTK抑制剂泽布替尼单药治疗敏感，我们近期在EHA会议做了相关研究数据的报道。同时存在MYD88和CXCR4双突变的WM患者对BTK抑制剂治疗反应同样很好，虽然可出现反应延迟或复发更早的可能性，但对于这部分患者，BTK抑制剂较传统化疗仍具有更好的疗效。
李建勇教授：Tam教授讲述的非常详细。对于无治疗指征的患者，国内外均主张进行观察等待。对于需要治疗的患者，临床上根据患者年龄、血红蛋白、血清乳酸脱氢酶、β2微球蛋白等指标进行分层治疗。对于Tam教授所提及的一线治疗的DRC和BR两个免疫化疗方案，因为苯达莫司汀在国内刚刚上市，故国内常用DRC方案。此外，硼替佐米在国内也有一定比例的应用。采用DRC方案需要特别注意血清lgM的浓度，若患者血清IgM≥40mg/L，因使用利妥昔单抗可能引起IgM燃瘤反应，可先采用血浆置换或使用其他化疗方案降低lgM水平，然后再使用含利妥昔单抗的方案。目前有许多针对复发/难治性WM的临床试验，因此可鼓励患者使用如泽布替尼、伊布替尼等新型药物。Tam教授特别提及使用伊布替尼+利妥昔单抗或泽布替尼单药对CXCR4突变、MYD88野生型患者亦有很好疗效。我们中心使用泽布替尼治疗WM的经验尚且还少，既往使用伊布替尼治疗CXCR4突变、MYD88野生型患者时的确出现较短时间内复发的情况，对于这类患者新型BTK抑制剂泽布替尼或联合用药可能会取得更好的疗效。
EHA公布多项研究表明，泽布替尼疗效和安全性似胜于伊布替尼，期待头对头临床研究结果
Constantine Tam教授：在西方国家，目前主要有两项泽布替尼治疗WM的临床试验在开展。其一是在澳大利亚开展的一项Ι期随机对照临床试验ORIGINAL研究。本届EHA大会上公布了该研究更新的随访数据，结果显示患者非常良好的部分缓解率（VGPR）在持续提高，且缓解深度很高，约半数患者达到非常非常好的深度缓解，治疗反应率似乎也高于既往报道的伊布替尼治疗WM的数据，这项随机对照研究或可提示泽布替尼是一种更为有效的BTK抑制剂。
关于泽布替尼的安全性及毒副反应，我们同样也发布了对所有相关研究的交叉分析结果，泽布替尼出血、房颤的发生率与伊布替尼相似，但总的毒副反应的发生率似乎比伊布替尼要低。基于当前随机对照研究的结果，泽布替尼相较伊布替尼或许具有更好的疗效、更温和的毒副反应。
为了得到更好的临床证据，我们开展了另一项对比泽布替尼和伊布替尼治疗WM的国际多中心、III期、随机对照临床试验，当前已完成患者招募，随访数据尚未成熟。这项临床试验的随机入组中排除了MYD88野生型的WM患者，因为MYD88野生型的患者可直接接受泽布替尼治疗，而无需进行伊布替尼或泽布替尼的随机入组。既往研究已经表明MYD88野生型WM患者对伊布替尼治疗反应不佳，而这类患者对于泽布替尼单药的治疗反应似乎很好。
李建勇教授：我在国内负责泽布替尼治疗复发／难治慢性淋巴细胞白血病（CLL）的临床研究，邱录贵教授则负责复发／难治WM的临床研究。我们中心当前仅入组5例WM患者，因而采用泽布替尼治疗WM的经验尚少，与Tam教授领导的WM的临床试验相比，因为国内研究的样本量还少，观察的缓解深度、持续时间尚不足，因而当前临床研究中达到完全缓解或微小残留病（MRD）阴性的患者比例还较少，仍需更长时间的随访观察。总体而言，由于泽布替尼靶向性更强，因脱靶引起的毒副作用更小，总体安全性好。另外，虽然如Tam教授所言，相当比例的患者可达到非常深度的缓解，但要达到完全缓解仍有难度。
更深程度缓解（完全缓解）仍为临床关注问题，泽布替尼联合方案或是未来治愈希望
Constantine Tam教授：我认为，如果泽布替尼在与伊布替尼的头对头随机对照临床试验中取得阳性结果，则将成为WM治疗中“Best in class”BTK抑制剂。因泽布替尼可达到长期缓解，且毒副作用小，在WM治疗中具有重要意义。然而，正如李教授所指出的，泽布替尼治疗WM达到完全缓解的患者很少，这也就意味着患者需要持续用药。我认为，泽布替尼未来有望成为WM治疗的基石药物，通过与其他药物联合获得更为深度的缓解，甚至完全缓解，使患者从持续用药转变为阶段性用药，使停药成为可能。未来我们将应用最好的BTK抑制剂作为基石药物，通过联合方案为患者带来最佳的获益。当前泽布替尼和伊布替尼头对头的临床研究结果尚未公布，因而我们还无法最终明确哪个是更好的BTK抑制剂。不过，前期的临床研究数据表明泽布替尼有望成为“Best in Class”的BTK抑制剂。
李建勇教授：初步研究结果显示，从疗效和安全性角度而言，泽布替尼有望成为“Best in Class”BTK抑制剂。此外，随着后续与伊布替尼头对头临床研究结果的公布，泽布替尼有望从复发/难治WM推向一线治疗。此外，关于较难达到完全缓解的问题，我与Tam教授的观点一致，未来泽布替尼或者说最好的BTK抑制剂可联合其他药物应用，以使患者达到完全缓解。如前所述，WM兼具淋巴瘤和浆细胞瘤的特征，是否可考虑联合抑制浆细胞瘤的CD38单抗；对于CXCR4突变阳性的WM患者，是否可尝试联合CXCR4单抗；或者联合在CLL中已经显示出很好疗效的BCL2抑制剂；或者联合化学免疫治疗等。通过多种联合治疗方案的探索，以期使患者达到更为深度的缓解，甚至治愈，并且不用终身用药。我认为这是未来发展的方向。
泽布替尼治疗多种淋巴瘤的未来前景
Constantine Tam教授：临床前的研究显示，与伊布替尼相比，泽布替尼具有更高的特异性、更强的靶向性，因而由脱靶引起的毒副作用应该更少，因此更具优势。此外，泽布替尼具有更好的组织渗透性，可以更好地到达淋巴结，药物浓度相较伊布替尼高出6～10倍。临床前的研究结果表明，泽布替尼具有成为“Best in Class”BTK抑制剂的潜力，当然最终还要看临床研究的证据。当前在WM和CLL中开展的Ⅲ期随机对照临床研究将为我们揭晓答案。
李建勇教授：当前泽布替尼在复发/难治WM和CLL患者的研究中已经初步展示出优势，正在向一线治疗过渡，特别是开展中的与伊布替尼头对头对比治疗WM和CLL的临床研究。此外，在CLL治疗中也在进行与苯达莫斯汀+利妥昔单抗（BR方案）头对头对比的研究。对于泽布替尼未来的应用前景，泽布替尼已被证实是复发/难治的患者很好的治疗选择，未来将逐渐被推向一线治疗。另外，虽然泽布替尼或有更小的毒副作用、更好的疗效，但终身服药仍需考虑毒性和耐药等相关问题，因而，泽布替尼联合治疗方案是需要进一步探索且更具前景的方向。
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