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【2019EHA直击】魏辉教授点评：口服FLT3抑制剂Gilteritinib治疗复发/难治FLT3突变阳性AML疗效显著

2019年06月18日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2019年6月13日～6月16日，欧洲血液病学会（EHA）年会于荷兰阿姆斯特丹盛大召开。作为最重要的血液学会议之一，本次EHA年会共有2000多项研究将报告其研究结果。此次会议上报道了ADMIRAL 3期临床试验即gilteritinib治疗复发/难治FLT3 突变AML 的研究结果。【肿瘤资讯】邀请中国医学科学院血液病医院的魏辉教授对该研究进行了点评，详情如下。

魏辉

主任医师，博士生导师

中国医学科学院血液学研究所血液病医院白血病诊疗中心，主任医师，博士生导师
中华医学会血液学分会青年委员副主委，《中华血液学杂志》通讯编委
2000年毕业于中国医科大学，获得硕士学位
2006年毕业于中国协和医科大学，获得博士学位
2010年至2013年在美国国立卫生研究院从事博士后工作
主要从事白血病的基础和临床研究

FLT3mut+ AML当前的主要治疗策略

魏辉教授：目前对于首次接受治疗的FLT3突变阳性（FLT3 mut+）急性髓系白血病（AML）患者的治疗策略为诱导治疗，达到完全缓解（CR）后首选异基因造血干细胞移植（allo-HSCT），从而提高治愈率，降低复发率。对于复发/难治（R/R）FLT3 mut+ AML患者，目前国内有以下几个治疗策略：一是使用包括含大剂量阿扎胞苷在内的化疗方案如FLAG、CLAG，达到CR后行allo-HSCT，以达到治愈的目的；其次选择靶向药物如索拉非尼，通过联合阿扎胞苷、地西他滨或HHT(高三尖杉酯碱)，再次诱导治疗达到CR后最终行allo-HSCT以达到治愈的目的。索拉非尼联合阿扎胞苷或地西他滨的方案目前也是美国NCCN指南推荐用于治疗FLT3 mut+ AML的方案。

对于R/R FLT3 mut+ AML患者，最终治疗目标仍是治愈。通过使用各种治疗手段包括刚才提及的含索拉非尼的方案或大剂量化疗达到CR，最终行allo-HSCT。如果患者无法接受allo-HSCT，则很难达到治愈，希望通过化疗或索拉非尼达到CR，若不能达到CR，则尽可能延长生存，提高生活质量。

口服FLT3抑制剂gilteritinib在复发/难治FLT3突变阳性AML患者中疗效

魏辉教授：本次EHA会议上报道了gilteritinib （既往开发代号： ASP2215）作为二线方案治疗R/R FLT3 mut+ AML患者的3期临床研究最终结果。Gilteritinib是一种特异性FLT3抑制剂，也是二代FLT3抑制剂，不仅对FLT3-ITD突变有效，对FLT3-TKD突变同样有效。该试验共纳入371例R/R FLT3-ITD或FLT3-TKD突变AML患者，随机分为两组：一组患者接受gilteritinib单药口服治疗，另一组患者接受常规诱导化疗。

结果显示，gilteritinib组缓解率高于常规化疗组，分别为34%和15%；gilteritinib组的中位生存时间长于常规化疗组，分别为9.3个月和 5.3个月。该试验达到预设的试验终点，即与常规化疗相比，gilteritinib提高R/R FLT3 mut+ AML患者的CR率，延长总体生存时间。Gilteritinib通过提高缓解率可为更多患者提供接受allo-HSCT的机会。

本次EHA会议上报道的该项临床试验主要在欧美国家进行。针对gilteritinib的亚太地区3期临床试验正在中国包括我们中心开展。我们中心入组了部分FLT3 mut+ AML，结合本次EHA会议及既往研究报道的数据，gilteritinib的主要毒副反应有以下几方面：一是胃肠道，主要表现为腹泻、肝功能异常；二是对血象的影响，包括粒细胞缺乏、血小板降低；三是对心脏Q-T间期的影响。总体而言，gilteritinib耐受性较好。

总之，gilteritinib未来可能会成为FLT3 mut+ AML患者尤其R/R患者的治疗选择。Gilteritinib于去年在美国上市，并且已经有多例患者使用此药。随着3期临床试验在国内的开展， gilteritinib未来有望在国内上市，国内更多的R/R FLT3 mut+ AML患者可从中获益，甚至达到治愈的目的。

ADMIRAL 3期临床试验：gilteritinib显著延长FLT3MUT+ R/R AML患者总体生存

背景

Gilteritinib是一种高选择性、强效的FLT3口服抑制剂。 ADMIRAL 3期临床试验(NCT02421939)在治疗R/R FLT3 mut+AML 患者中比较了gilteritinib和挽救化疗（SC），基于其中期分析的反应率，gilteritinib成为首个被批准单药用于R/R FLT3mut+ AML患者的FLT3抑制剂。

目的

本次公布了ADMIRAL 3期临床试验的最终结果。

方法

本研究纳入确诊FLT3 mut+AML (FLT3-ITD和/或FLT3-TKD D835 或I836 突变)、经诱导治疗未缓解或首次复发未治疗的成人患者，按2:1比例随机分配至持续28天的120 mg/d gilteritinib治疗或选定的挽救化疗方案：低剂量阿糖胞苷 (LoDAC)，阿扎胞苷(AZA)，米托蒽醌 /依托泊苷/阿扎胞苷(MEC)，或氟达拉滨/阿扎胞苷/粒细胞集落刺激因子/伊达比星(FLAG-IDA)。先前使用过除米哚妥林和索拉非尼以外的FLT3抑制剂者被排除。主要研究终点包括总体生存（OS）和完全缓解/完全缓解伴部分血液学缓解（CR/CRh）。次要终点是无事件生存（EFS）和CR率，同时评估安全性和耐受性。

结果

共371例患者随机入组：247例接受gilteritinib，124例接受挽救化疗 (MEC, 25.7%; FLAG-IDA, 36.7%; LoDAC, 14.7%; AZA, 22.9%)。中位年龄62岁 (19～85)。基线FLT3突变情况：FLT3-ITD, 88.4%; FLT3-TKD, 8.4%; FLT3-ITD 伴FLT3-TKD, 1.9%; 未知, 1.3%。总体上，39.4%的患者诊断难治性AML，60.6%的患者诊断复发性AML。随机分配至gilteritinib的患者较SC组OS更长（9.3个月 vs 5.6个月，死亡HR = 0.637; P=0.0007），1年生存率分别为37.1%和16.7%。gilteritinib 和SC组患者的CR/CRh率分别为34.0% 和15.3%；CR率分别为21.1% 和10.5% (2-sided P=0.0106)，中位EFS分别为2.8月和0.7月(HR 0.793, P=0.0830)。所有随机入组的患者共同的副反应（AEs）为发热性中性粒细胞减少(43.7%), 贫血(43.4%)和发热 (38.6%)。Gilteritinib治疗组相关3级以上AE包括贫血(19.5%), 发热性中性粒细胞减少 (15.4%), 血小板减少 (12.2%)和血小板减少(12.2%)。调整暴露持续时间后，较之于SC组（9.2%），每位患者每年的持续治疗相关AEs在gilteritinib组更少见（7.1%）。

结论

强效、高选择性FLT3抑制剂gilteritinib治疗R/R FLT3 mut+ AML患者，较之于挽救化疗带来了更长的OS、更高的反应率和更好的安全性。这些结果改变了R/R FLT3 mut+ AML患者的常规挽救化疗方案，奠定了gilteritinib作为该类白血病患者新标准治疗的地位。

责任编辑：Amiee

2019年06月19日

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