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【2019 ASCO直击】FMI CGP（全面基因组测序）：全面解析不同亚型泌尿系统肿瘤基因图谱

2019年06月13日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

泌尿系统肿瘤缺乏有效靶向治疗，免疫治疗初显成效，但有效率有待提高。明确肿瘤的基因组学特征，可以探寻潜在的治疗靶点。在刚刚落幕的ASCO大会上，多项研究采用全面基因组测序（CGP检测）检测泌尿系统肿瘤的基因图谱，探寻可能从靶向或免疫治疗中获益的人群。

ABS 4581采用CGP检测上泌尿道（UTUC）和膀胱尿路上皮癌（BUC），探寻潜在治疗靶点

背景

探寻UTUC和BUC的潜在治疗靶点，有望给这类患者带来新的治疗策略。

方法

对49例UTUC和1984例BUC的组织标本进行CGP检测（315个癌症相关基因和28个癌症常见融合基因内含子）。基因变异（GA）形式包括碱基置换、插入缺失、拷贝数变异和重排。评估1.14Mb测序DNA的肿瘤突变负荷（TMB）。同时采用FoundationOne Liquid（70个癌症相关基因）对cfDNA进行检测。根据ESMO临床可靶向分子靶点评估量表（ESCAT）评估潜在可靶向GA。

结果

39%的UC携带≥1个1～2类可能从获批或正在研究的靶向药物中获益的GA；29%的患者携带1个3类GA，强烈支持其参加临床试验。1%的患者（UTUC 0.6% vs BUC 1.1%）检测到非FGFR3激酶融合，其中BRAF/RAF1融合占0.5%。2%（49/2463）的患者检测到BRAF突变/融合，这些变异与FGFR3不共存（P=0.002）。

原发灶和转移灶中TMB-H（≥20 mut/Mb）/MSI-H患者比例无显著差异；但UTUC相比于BUC，MSI-H的比例显著更高（3.4% vs 0.77%，所有患者均为TMB-H型）。排除MSI-H患者，UTUC中位TMB低于BUC（4.35 mut/Mb vs 6.96 mut/Mb）。UTUC vs BUC，FGFR3 GA（26% vs 19%，P<0.05），且特定的短片段变异（SV）（7.3% vs 3.0%）发生率也更高，主要归因于这些变异在肾盂UC中变异率显著高于尿路UC（10.1% vs 1.8%，P<0.05）。BUC中RB1 GA发生率高于UTUC（21% vs 7.8%，P<0.001）。

表1. BUC和UTUC临床和基因变异特征对比

图1. 根据活检部位对比BUC和UTUC的TMB

图2. 对比BUC和UTUC的基因变异谱

图3. BUC和UTUC中检测到的可靶向基因变异

图4. BRAF融合和突变组成了潜在可靶向基因变异亚组

对2463例非配对组织和93例可检测到ctDNA的血浆标本突变谱进行分析，评估FGFR3突变率，组织和血浆标本中FGFR3突变率无显著差异。对比21例有配对组织和血浆标本突变谱，以组织检测作为金标准，评估组织和血浆标本的阳性一致性（PPA）：可靶向FGFR3突变频率和分布相似；标本采集间隔时间的差异（＜90天，＜180天和≥180天）影响两者基因突变频率的一致性。

图5. 组织和血浆标本的突变谱对比

小结

50%UC携带可靶向变异，可能从免疫、靶向或两者联合治疗中获益。HRAS突变主要见于肾盂UC，提示后续应该评估不同解剖起源部位的基因变异模式。这一研究结果强烈支持转移性UC应在开始系统性治疗前常规进行CGP检测。

ABS 4545对EGFR突变型UC患者进行分析，揭示出不同对突变谱

背景

研究旨在分析晚期UTUC和BUC的基因突变谱，评估可靶向EGFR突变。

方法

对2402例BUC和407例UTUC的组织标本进行CGP检测，评估常见的4种GA和TMB、MSI。

结果

分别在17例UTUC和93例BUC中检测到EGFR突变。BUC患者的中位TMB显著更高（5.2mut/Mb vs 7.8 mut/Mb；P=0.046），但两个亚组中MSI-H患者比例无显著差异（表1）。

表1. 对比EGFR野生型、突变和exon20插入突变患者的年龄、性别、TMB、MSI和有意义共存变异

在UTUC和BUC中，EGFR扩增是最常见的变异，分别占76%（13/17）和61%（57/93）。大多数EGFR SV为EGFR exon20ins，发生率在UTUC中高于BUC（7/17，41% vs 13/93，14%；P=0.01）。

图1. BUC和UTUC患者EGFR不同突变模式

BUC中，仅2.2%（2/93）的EGFR突变为L858R突变，未观察到EGFR exon19del（0/93）；UTUC中两类活化变异均未观察到。

表2. 相比于NSCLC，UC具有独特的EGFR活化突变

EGFR变异的UTUC和BUC中，TERT（55% vs 71%）和TP53（59% vs 74%）是最常见突变基因。对比其他EGFR变异，EGFR exon20ins与UC中其他常见突变互斥更明显：TP53（UTUC EGFR exon20ins vs EGFR其他变异：0% vs 100%；P<0.001；BUC EGFR exon20ins vs EGFR其他变异：0% vs 86%；P<0.001）；PIK3CA（14% vs 10%；0% vs 19%）；RAF1（0% vs 10%；0% vs 16%），或FGFR3（0% vs 10%；0% vs 6.3%）。

图2. EGFR突变UC(A)和EGFR exon20ins突变UC共存变异基因分析

小结

UC具有独特的EGFR变异模式。相比于NSCLC，EGFR exon20ins的UC变异模式不同，可以考虑接受相应的EGFR TKI治疗，如poziotinib、TAK-788或Hsp90抑制剂luminespib。

ABS 4535肌层浸润的膀胱癌（MIBC）鳞状细胞组织亚型（SCC-VH）：从多个数据库中进行全面的临床、基因和治疗评估

背景

研究汇总多个临床和基因数据库，检测SCC基因谱，探索其对新辅助化疗疗效预测作用，并评估SCC-VH患者接受帕博利珠单抗新辅助治疗疗效。

方法

纳入San Raffaele医院泌尿系统疾病研究所（URI，n=2209）和回顾性全球浸润性/晚期尿路上皮癌研究（RISC，n=2598）中接受膀胱切除非转移性MIBC。同时纳入1984例UC作为外部队列，97例为SCC，在临床实践中接受了CGP检测。

结果

1. 不同组织学亚型比例

据URI/RISC数据库中组织亚型将其分类：UC最常见，占78%；其余亚型可分为6类，包括鳞癌、腺癌、微乳头型、其他分化型、神经内分泌型和肉瘤样组织亚型。

图1. 不同组织学亚型患者比例

2. 新辅助治疗的癌症特异性生存率（CSS）

以UC作对照，分析6种组织学亚型接受新辅助治疗的CSS。单因素分析中，鳞癌对比UC显示出显著更差的CSS率：顺铂为基础的方案（33个月 vs NA个月，P=0.009），其他方案（5个月 vs 49个月，P<0.0001）；多因素分析观察到相似的结果（HR=2.1；95%CI：1.1～4.2，P=0.03）。

图2. 接受新辅助治疗患者，根据组织学亚型不同分析CSS率

3. 膀胱鳞癌基因特征分析

1984例UC和97例SCC接受FoundationOne检测，临床有意义变异多见于PIK3CA（42.3%）、CCND1（15.5%）、PTEN（9.3%）、FGFR3（9.3%）和ERBB2（6.2%）。分别有27%和14%的患者TMB>10 mut/Mb和>20mut/Mb；UC中相应比例分别为37%（730/1984）和13%（255/1984）。对比SCC和UC，最有意义的基因变异差异见于CDKN2A、PI3KCA和NFE2L2，在SCC中更常见。

图3. 膀胱鳞癌患者的基因特征

4. SCC接受新辅助免疫治疗的疗效

PURE-01研究在cT2-3bN0M0膀胱癌（以UC为主）中评估帕博利珠单抗新辅助治疗。研究方案近期修改允许纳入不同组织学亚型患者，如SCC（n=12）。在SCC中，4例取得pT0（33.3%），10例取得pT≤1（83.3%）。

小结

对比UC，SCC接受新辅助化疗的CSS最差，基因组学研究提示其可能从靶向免疫治疗中获益。PURE-01研究显示SCC对新辅助免疫治疗非常敏感。

总结

3项研究对大样本量的泌尿系统肿瘤进行CGP检测，发现潜在可靶向基因变异，并评估TMB和MSI状态，为探寻靶向或免疫治疗优势人群提供重要信息。

朱耀

副教授、副主任医师、肿瘤外科学博士、硕士生导师

中国临床肿瘤学会前列腺癌专家委员会秘书长
2019年复旦大学青年五四奖章
上海市卫健委青年五四奖章获得者
入选2018年上海市“医苑新星”杰出青年医学人才
入选第七届复旦大学十大医务青年
入选第三批复旦大学卓学人才计划
入选2015年上海市青年科技启明星计划
入选2018年复旦大学附属肿瘤医院院级杰出青年计划

专家点评

目前对于晚期泌尿系统肿瘤，缺乏有效的治疗靶点，免疫治疗显示出一定的疗效，但有效率有待进一步提供，因此有必要筛选可能从靶向或免疫治疗中获益的人群。上述3项研究采用由FMI开发的FoundationOne^®，对晚期泌尿系统肿瘤患者进行检测，以期寻找潜在的治疗靶点，或可能从免疫治疗中获益的人群。第一项研究结果证实，50%UC携带可靶向变异，可能从免疫、靶向或两者联合治疗中获益。此外，不同解剖部位来源的肿瘤，其基因突变谱也存在差异。这就提示我们，对于晚期泌尿系统肿瘤患者，应该尽早开展多基因检测，以指导患者的治疗，进而改善预后。第二项研究在泌尿系统肿瘤中检测非常熟悉的EGFR基因突变，不同于非小细胞肺癌，发现其具有独特的EGFR变异模式，有望从靶向EGFR exon20ins突变的治疗中获益。第三项研究对不同组织学亚型的泌尿细胞肿瘤进行对比，发现鳞癌患者具有独特的基因组学特征，有望从免疫治疗中获益。值得一提的是，研究采用FoundationOne^®进行CGP检测，这一检测平台是经过严谨分析验证的，可以精准地指导个体化靶向及免疫治疗方案。目前，FMI与迪安诊断合作，FoundationOne^®检测已经可以在中国获得，期待更多中国的患者也能从这一检测中获益。

参考文献

[1]Comprehensive genomic profiling (CGP) of upper-tract (UTUC) and bladder (BUC) urothelial carcinoma reveals opportunities for therapeutic and biomarker development. 2019 ASCO. Abs 4581.

[2] Analysis of EGFR mutant urothelial carcinoma (UC) reveals distinct mutational

landscape. 2019 ASCO. Abs 4545.

[3] Squamous-cell carcinoma variant histology (SCC-VH) in muscle-invasive bladder cancer (MIBC): A comprehensive clinical, genomic, and therapeutic assessment from multiple datasets. 2019 ASCO. Abs 4535.