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【2019 EHA抢先看】邱录贵教授点评：来那度胺为基础的方案在MM治疗中疗效显著

2019年06月11日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在多发性骨髓瘤（MM）的治疗中，蛋白酶体抑制剂（PIs）和免疫调节剂（IMiDs）在近十年来成为了治疗方案的基石。但目前，在中国真正获批的PIs或IMiDs仅有3种药物，分别为来那度胺、硼替佐米和伊沙佐米。其中，来那度胺为基础（Len-based）的方案在MM的全程管理中具有重要的地位。2019年，欧洲血液学年会（EHA）将于6月13-16日在荷兰阿姆斯特丹举办，本次会议上也将呈现来那度胺为基础（Len-based）方案的诸多进展。在EHA大会召开之前，小编为您梳理了相关研究，并邀请邱录贵教授进行点评，让您一睹为快！

Len-based方案在新诊断MM（NDMM）诱导治疗中的核心地位稳固，EHA会议上迎来新进展

根据NCCN、ESMO、mSMART3.0这几项权威指南，关于NDMM的诱导治疗，Len-based方案成为首选推荐（推荐级别为I类）。其中，适合移植NDMM患者首选RVD方案（来那度胺/硼替佐米/地塞米松），不适合移植NDMM患者则首选RD方案（来那度胺/地塞米松），这主要基于IFM/DCFI 2009和FIRST等研究取得的循证数据。

本次EHA会议上，不适合移植的NDMM患者诱导治疗方面再度迎来新展。基于FIRST、SWOG S0777及MAIA三个临床试验的Meta研究（摘要号：PF637）旨在更进一步评估RD方案在不适合移植NDMM患者诱导治疗中的价值。通过对上述3项著名临床试验的Meta分析。结果显示，应用RD方案诱导治疗，不适合移植NDMM患者的中位OS及PFS分别达67.2个月和28.9个月，这一结果与SWOG S0777、FIRST和MAIA三项研究中结果一致（OS分别为59.1个月、64个月和未报道；PFS分别为26.0个月、30个月及31.9个月）。该项Meta研究进一步支持了ESMO指南关于RD方案在不适合移植NDMM患者中的首选推荐，显示了RD方案的治疗优势。

此外，FIRST-NIS研究（摘要号：PF619）是一项前瞻性、多中心的观察性研究，共纳入167例不适合移植的NDMM患者，最后有155例患者进行了疗效分析。按照年龄进行分组后发现，≦75岁患者的ORR为60.9%，>75岁组患者的ORR则为50.5%。该研究初步表明，RD方案在>75岁的不适合移植NDMM患者中疗效亦较为良好，可作为其一线治疗方案。

Len-based方案在NDMM患者的维持治疗中继续显现优势

2019年EHA会议上，在一项基于真实世界（real-world）数据的大型回顾性研究（摘要号：PF637），共纳入加拿大10个医疗中心的1256例适合移植的NDMM患者，均在诱导缓解后接受自体干细胞移植（ASCT）治疗，旨在探讨含来那度胺的维持治疗方案（LM）vs 不含来那度胺的维持治疗方案（non-LM）对NDMM患者疗效及生存影响的差异。主要的研究终点为PFS和OS，次要终点分别为2^nd PFS（即从2线治疗至第2次复发）以及PFS2（即从诱导治疗至第2次复发）。

LM组和non-LM组患者的中位随访时间分别为49个月和45个月，结果显示，在OS方面，LM组的中位OS尚未达到，而non-LM组中位OS为98个月（P<0.0001），相比较而言，LM组占据优势。在PFS方面，LM组和non-LM组的中位PFS分别达到58个月 vs 35个月（P<0.0001），LM具有较明显的优势。在2nd PFS和PFS2方面，LM组和non-LM组的2^ndPFS分别为12个月 vs 16个月（P=0.07），两者无统计学差异；而PFS2分别为未达到 vs 68个月（P<0.0001），LM组存在优势。

这项大型real-world研究显示，对于适合移植NDMM患者，含来那度胺的维持治疗方案（LM）能显著改善患者的中位OS、PFS和PFS2。这突显了来那度胺在NDMM维持治疗中的价值。

新药时代，Len-based方案联合新药或为未来主旋律

近年来，MM领域继续涌现出不同作用机制的新药，其中以CD38单抗daratumumab、新型蛋白酶体抑制剂carfilzomib及SLAMF7单抗elotuzumab最具代表性。本次EHA会议上也展现了Len-based方案与新药联合使用的相关研究。

在一项纳入了FIRST、IFM 01/01、IFM 99-06、MM03、VISTA、MAIA、SWOG S0777以及 ALCYONE等RCT临床试验的Meta研究中（摘要号：PS1388），分别比较了RVD方案（来那度胺/硼替佐米/地塞米松）、Rd+D方案（来那度胺/地塞米松/daratumumab）、VMP方案（硼替佐米/马法兰/泼尼松）、VMP+D（硼替佐米/马法兰/泼尼松/daratumumab）以及MPT方案等对不适合移植NDMM患者的疗效差异。Meta分析显示，在OS方面，RVD方案和Rd+D方案对不适合移植NDMM患者带来的OS获益分别居第一和第二位；在PFS方面，Rd+D方案和VMP+D方案带来的PFS获益分居第一和第二位。该研究表明，RVD和Rd+D方案可能是以上方案中最能延长患者PFS和OS的。

既往的POLLUX研究中，569例复发/难治MM（RRMM）患者被随机分配接受Rd+D方案（daratumumab联合来那度胺+地塞米松治疗，n=286）或Rd方案（来那度胺+地塞米松，n=283）治疗。中位随访时间13.5个月，结果显示，Rd+D方案组患者的中位PFS尚未达到，Rd组中位PFS达18.4个月；总体缓解率（ORR）分别为92.9% vs 76.4%，完全缓解率（CR）为43.1% vs 19.2%。在RRMM治疗方面，DR+d方案显示出较明显的优势。基于上述研究，在daratumumab即将在中国获批上市的情况下，Len-based方案与daratumumab联合（Rd+D方案）为NDMM及RRMM患者提供了更多的治疗选择，并且可能会带来更好的疗效及生存。

在carfilzomib和elotuzumab等新药方面，本次EHA会议也迎来了较多进展。其中，ASPIRE研究（摘要号：PF644）通过中位随访13.4个月发现，KRd方案（卡非佐米/来那度胺/地塞米松）治疗RRMM患者的中位PFS尚未达到，2年PFS率为61%。这显示了KRd方案对于RRMM患者具有良好的疗效。另外，有多项研究（摘要号：PF616、PF622和S872）分别报道了KRd在NDMM或RRMM治疗中的进展及疗效优势。而在elotuzumab进展方面，最新研究（摘要号：PS1371）探讨了elotuzumab联合KRd方案治疗NDMM患者的疗效和安全性，结果也表现出良好疗效及可耐受的安全性。

专家点评

邱录贵

主任医师，教授，博士生导师

中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）淋巴肿瘤中心主任
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会主任委员
天津市脐带血造血干细胞库主任
国际骨髓瘤工作组专家委员会成员
中国临床肿瘤学会淋巴瘤研究联盟副主席
整合医师协会血液专业委员会副主任委员
中国医药教育协会血液学专业委员会副主任委员
天津市抗癌协会血液肿瘤专业委员会主任委员
中国医药生物技术协会精准医疗分会常委
《Blood Advances》及《中华血液学杂志》等6种核心期刊编委/常务编委

近十年来，MM领域的新药可谓层出不穷，但免疫调节剂（IMiDs）和蛋白酶体抑制剂（PIs）这两种作用机制的药物始终扮演着基石作用。正是此两类药物的出现，极大的提升了MM患者的生存，使得越来越多的MM患者能够存活8年-10年，这也进一步突显了MM全程管理的重要性和必要性。在MM全程治疗中，无论对于NDMM患者的诱导治疗或维持治疗，抑或是RRMM患者的治疗，NCCN、ESMO、mSAMRT3.0等权威指南中的均将来那度胺为基础（Len-based）的方案推荐为首选的治疗方案，并且推荐级别都是最优先的。

目前，在MM领域中相继涌现出daratumumab、carfilzomib及elotuzumab等新药，其中CD38单抗daratumumab即将于今年下半年在中国上市，有相关学者指出daratumumab在MM治疗中无需考虑细胞遗传学是否高危，均能将肿瘤细胞较好的清除，能改善患者的长期生存。而EHA会议的相关研究也显示了Len-based方案与daratumumab的联合方案，无论在NDMM或RRMM患者中均能获益，尤其是Rd+D方案在改善患者PFS和OS方面的优势显著。这些结果进一步从临床实践结果证明，多发性骨髓瘤的治疗策略应该同时靶向调节骨髓微环境特别是免疫微环境与靶向骨髓瘤细胞。