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【2019 ASCO中国之声】食管鳞癌染色体11q13扩增可能预示免疫治疗的疗效

2019年06月05日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

世界上规模最大，学术水平最高，最具权威的临床肿瘤学会议——ASCO 2019年年会于5月31日—6月4日在美国芝加哥举办。今年的主题为“Caring for Every Patient, Learning from Every Patient”。在2019年ASCO年会上，中国研究者再现风采，多项研究结果在大会展示，为全球抗肿瘤研究贡献中国力量。其中，由中山大学附属肿瘤医院徐瑞华教授牵头进行的特瑞普利单抗（Toripalimab，拓益）治疗食管癌的研究入选壁报展示，这一研究在经治转移性食管鳞癌中评估了特瑞普利单抗的疗效和安全性，并探索性分析了染色体11q13扩增与免疫治疗疗效的相关性，引发了全球研究者的关注。

ABS 4036 探索晚期食管鳞癌染色体11q13扩增与免疫检查点抑制剂疗效的关系

研究背景

在东亚地区，食管鳞癌(ESCC)是食管癌最主要的组织学类型，约占所有食管癌的90%，同时也是全球未被满足的临床需求。既往的研究显示，PD-1单抗用于转移性ESCC，部分患者可以取得一定的疗效，但目前关于PD-1单抗用于ESCC的疗效预测标志物尚未明确。在潜在但分子预测标志物中，近期的研究显示超过40%的中国ESCC患者合并染色体11q13扩增，且这一基因变异与晚期癌症分期相关。在11q13位点上，CCND1 (Cyclin D1) 和FGF 家族成员是主要的潜在致癌基因。特瑞普利单抗是一种人源化的IgG4型抗PD-1单抗，其单抗重链铰链区域228号丝氨酸蛋白位点引进了脯氨酸 (S228P)点突变，增加抗体稳定性，已于2018年12月17日在中国获批用于既往治疗失败或者转移性黑色素瘤。本研究入组既往系统性治疗失败的转移性食管癌患者，接受特瑞普利单抗3 mg/kg IV，Q2W治疗直至肿瘤进展、不可耐受的毒性或患者自主要求出组。主要研究终点为客观缓解率(ORR)。

研究方法

2017年3月9日至2017年8月24日，研究从19个中心共入组60例转移性ESCC患者，其中59例接受治疗。患者的基线特征总结见下表1。

表1 患者特征（N=60）

研究结果

1. 安全性和耐受性

截至2018年12月31日，即最后1个病人入组16个月后，共59例患者接受1～41个剂量的特瑞普利单抗治疗。59例患者中，41例(69.5%)出现治疗相关的不良事件(TRAE) (表2)。4例(6.8%)患者出现3度或以上的TRAEs，其中3例 (5.1%)患者为3度TRAEs，食欲减低、疲劳和白细胞减低各1例。1例(1.7%) 患者死亡原因未知，研究者无法确定死亡和治疗的关系。因为TRAE导致永久停药的患者共3例(5.1%)；因TRAE 导致剂量中止的患者也为3例(5.1%)。11例(18.6%)患者共报道15个免疫相关不良反应(irAE)，包括5个甲减、3个皮肤瘙痒、2个血小板减低、2个肝损伤、1个高甲状旁腺激素升高、1个甲状腺过氧化物酶抗体（TPO）升高、1个肾损伤。所有的irAE均为1-2度。

表2 常见（>10%）治疗相关不良事件

（N=59，截止日期：2018年12月31日）

2. 临床疗效

截至2018年12月31日，所有接受治疗的59例患者均由研究者采用RECIST v1.1标准评价，1例患者取得CR、10例PR、17例SD，ORR为18.6% (95%CI 9.7-30.9)，DCR为47.5% (95%CI 34.3-60.9)。中位至起效时间为1.8个月，中位疗效持续时间(DOR)为11.2个月，5例患者分别在治疗11.1、12.2、14.8、14.8和15.0 个月后仍持续观察到疗效。

图1 靶病灶的变化

3. 生物标志物和亚组分析

对47例有肿瘤组织标本和配对外周血标本的患者进行全外显子测序（WES），评估肿瘤突变负荷（TMB）和染色体11q13扩增状态。结果显示24例(48%)患者合并11q13区域扩增，见下图2A。mRNA表达分析进一步确认这一区域相关基因表现出与扩增相关的mRNA升高，包括CCND1 (Cyclin D1)和FGF家族成员(FGF3/4/19) (图2B)。

图2 11q13区域扩增以及相关基因mRNA表达升高

PD-L1阳性和PD-L1阴性患者的ORR (15.8% vs 18.4%)和OS (6.7个月 vs 6.9个月)均无显著差异。以TMB最高的20%患者(TMB ≥12 muts/Mb)作为cut-off值，TMB≥12 Mut/Mb (n=11)的患者与TMB< 12 Mut/Mb (n=36) 的患者相比，ORR亦无显著差异，分别为18.2% vs 19.4%。未合并11q13 扩增(n=26) 和患者相比于11q13 扩增患者(n=24)，具有显著更高的ORR (30.8% vs 4.2%, P=0.024)和更长的PFS (mPFS 分别为3.7个月 vs. 2个月; HR=0.47，95%CI 0.24~0.91, P=0.025)；此外，未合并11q13 扩增患者的OS在数值上也较11q13 扩增患者更长(mOS 11.5个月 vs 5.6个月；HR=0.6，95%CI 0.3~1.2)，虽然差异无显著统计学意义(P=0.15)，这可能是因为样本量较小（图4）。24例11q13扩增的患者中，仅1例患者接受特瑞普利单抗治疗后取得PR，这例患者同时合并CCDN1(Cyclin D1)基因点突变(D159N，但目前关于这一点突变的意义尚未明确)。

图3 根据患者的PD-L1表达水平、TMB或11q13扩增状态分析两组患者的PFS和OS

图4 根据患者的PD-L1表达水平、TMB或11q13扩增状态分析两组患者的PFS和OS

研究结论

特瑞普利单抗在转移性ESCC中显示出可管理的安全性和有前景的临床疗效。这一研究提示染色体11q13扩增可能可以作为转移性ESCC接受抗PD-1单抗治疗疗效的负性预测因子。虽然CCDN1和FGF基因可能是潜在介导耐药的基因，后续有必要进一步探索，在这一位点中哪些基因可能介导抗PD-1单抗治疗的耐药。这一研究结果同时提示，可以考虑采用CDK4/6抑制剂或FGF/FGFR抑制剂单药或联合抗PD-1单抗治疗11q13扩增的ESCC患者。

精准治疗时代，晚期食管鳞癌的免疫治疗值得进一步探索

食管鳞癌是我国食管癌最常见的病理类型，约占所有食管癌的90%。目前，对于晚期食管鳞癌一线治疗仍以化疗为主；在后线治疗上，缺乏标准治疗方案，近年来也进行了一些新的探索，包括PD-1单抗、靶向VGFR通路的靶向药，如安罗替尼和阿帕替尼等。基于这些研究数据，在2019年中国临床肿瘤学会首次发布的《CSCO食管癌诊疗指南》中对这些潜在的治疗手段也进行了相关推荐。本文所述研究在经治晚期食管鳞癌患者中评估了PD-1单抗特瑞普利单抗的疗效和安全性，显示出非常有前景的疗效，ORR为18.6%，DCR为47.5%，且患者的中位疗效持续时间(DOR)达到11.2个月，这是非常鼓舞人心的。对比同类药物纳武利尤单抗治疗晚期食管癌的数据（ORR为17%，DCR为42%），疗效相当。同时，研究探索性的分析了PD-L1表达、TMB和染色体11q13扩增状态与特瑞普利单抗治疗疗效的相关性，结果显示，在中国食管鳞癌中常见的变异基因11q13扩增，可能与PD-1单抗更差的疗效相关，这就为后续进一步探索提供了重要思路，如可以筛选更为精准的人群接受免疫单药治疗，或在11q13扩增的患者中采用免疫治疗联合相应靶向治疗，提高疗效。总体而言，晚期食管鳞癌是我国重要的疾病负担，治疗手段非常有限，亟需新的有效治疗手段，我们期待特瑞普利单抗后续在食管鳞癌这类具有中国特色的瘤种中进行更多研究。值得一提的是，目前特瑞普利单抗联合化疗对比单纯化疗用于晚期食管癌一线治疗的III期JUPITER-06研究正在进行，结果值得期待。

参考文献

Association of frequent amplification of chromosome 11q13 in esophageal squamous cell cancer with clinical benefit to immune check point blockade. 2019 ASCO, abs 4036.