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【2019 ASCO中国之声】POLARIS-03：特瑞普利单抗用于转移性尿路上皮癌，前景值得期待

2019年06月04日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

世界上规模最大，学术水平最高，最具权威的2019年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于5月31日—6月4日在芝加哥举办。今年的主题为“Caring for Every Patient, Learning from Every Patient”。在本次ASCO年会上，中国研究者再现风采，多项研究结果在大会展示，为全球抗肿瘤研究贡献中国力量。其中，由北京大学肿瘤医院郭军教授与上海交通大学医学院仁济医院黄翼然教授共同牵头进行的特瑞普利单抗（Toripalimab，拓益）治疗转移性尿路上皮癌的研究入选壁报展示，这一II期研究在标准化疗失败的转移性尿路上皮癌患者中评估了特瑞普利单抗的疗效和安全性，并探索性分析了PD-L1表达与免疫治疗疗效的相关性，引发了全球研究者的关注。

Abs 4554: II期POLARIS-03研究：特瑞普利单抗用于转移性尿路上皮癌的初步研究结果

研究背景

在中国，标准化疗失败的晚期尿路上皮癌(UC)患者，治疗手段非常有限。特瑞普利单抗是一种人源化的PD-1 IgG4单抗，其单抗重链铰链区域228号丝氨酸蛋白位点引进了脯氨酸 (S228P)点突变，增加抗体稳定性，特瑞普利单抗已于2018年12月17日在中国获批用于既往治疗失败或者转移性黑色素瘤。在I期研究中，特瑞普利单抗用于既往接受过多线治疗的转移性UC患者，显示出可管理的安全性和有前景的疗效(Tang B, et al. J Hematol Oncol 12:7, 2019)。

研究设计

POLARIS-03是一项多中心、开放的Ⅱ期注册研究，直至评估特瑞普利单抗用于系统性治疗失败的转移性UC的疗效和安全性。研究入组了ECOG 0~1分，既往未接受过抗PD-1/L1单抗治疗的患者，接受特瑞普利单抗3 mg/kg，Q2W 直至疾病进展、不可耐受的毒性或患者自主要求出组。研究采用RECISTv1.1标准，每8周进行1次疗效评价。研究计划入组150例患者，主要终点为ORR，次要终点包括疗效持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

研究结果

1.患者的基线特征

2017年6月9日至2019年5月10日，研究共筛查了138例局部晚期或转移性尿路上皮癌，来自10个研究中心的99例患者入组这一研究(表1)。

表1 患者的基线特征（N=99）

2. 安全性和耐受性

治疗期间出现的不良事件（AEs）与目前获批的同类药物报道的安全性一致，未观察到新的安全性事件。83例(83.8%)患者出现治疗相关AE (TRAE)。24.2%的患者出现Ⅲ度或以上的TRAE；7例(7.1%)患者出现治疗相关的SAE；1例(1.0%) 患者出现治疗相关的死亡(研究者评估可能死于疾病进展，不太可能和治疗药物相关)。3例(3.0%)患者因TRAE导致治疗终止；6例(6.1%)患者因TRAE导致剂量延迟。16例(16.2%)患者出现免疫相关AE，包括8例(8.1%)甲减、5例(5.1%)甲亢、4例(4.0%)肝功能受损、1例(1.0%)免疫相关性肌炎和1例(1.0%)心肌炎。

表2. 常见（>10%）治疗相关不良事件

（N=99，截止日期：2019年5月10日）

3. 临床疗效

截至2019年5月10日，在76例至少接受过1次治疗后疗效评价的患者中，2例取得CR、19例PR、18例SD (包括3例未确认的PR)，总体人群的客观缓解率（ORR）为27.6%，疾病控制率（DCR）为51.3% (图1和2)。平均起效时间为10.5周。在治疗有响应的21例患者中，DOR尚未达到，因为15例患者仍持续缓解。

图1. 靶病灶从基线至最佳疗效的变化（N=76）

图2. 可评估患者中，靶病灶随时间变化（N=76）

4. 生物标志物和亚组分析

研究采用JS311抗体进行PD-L1 IHC表达检测，采用全外显子测序计算肿瘤突变负荷（TMB），并分别分析PD-L1表达和TMB与临床疗效的关系。JS311是一种重组的兔抗人抗PD-1单抗，由上海君实生物科技有限公司研发，可以分别在Ventana、Benchmark、Leica BOND MAX 和Dako自动染色平台上进行PD-L1 IHC检测。在30例肿瘤活检标本中（10例NSCLC、10例黑色素瘤和10例UC患者中），对比JS311和SP263、SP142、 22C3抗体的检测效能，相关性分析显示JS311与22C3和SP263抗体具有相似的检测效能，相比于SP142 PD-L1 IHC检测，阳性细胞比例更高(图3)。

NSCLC病例1（左）和2（右）

图3. 4种不同PD-L1抗体IHC检测的相关性分析

68例患者采用JS311 IHC染色进行了PD-L1表达分析，并结合其临床疗效进行分析。其中PD-L1阳性定义为≥ 1%的肿瘤细胞膜染色。结果显示，PD-L1阳性患者(N=20)对比PD-L1阴性患者(N=48)具有显著更好的ORR，分别为55.0% vs 14.6% (P=0.0017)。

图4. 根据PD-L1表达状态分析ORR

研究结论

特瑞普利单抗在化疗耐药的尿路上皮癌中显示出有前景的临床疗效和可管理的安全性。在PD-L1阳性的患者中，特瑞普利单抗组ORR为55.0%，在PD-L1阴性的患者中，ORR也有14.6%，其中1例患者取得完全缓解。研究将会继续随访，评估特瑞普利单抗的安全性和疗效结果(DOR、PFS和OS)。

郭军

教授

主任医师、博士生导师、教授
北京大学肿瘤医院副院长
CSCO秘书长
CSCO黑色素瘤专家委员会主任委员
CSCO肾癌专家委员会副主任委员
CSCO免疫治疗专委会副主任委员

郭军教授专访：

在今年ASCO年会上，还公布了君实生物的特瑞普利单抗治疗转移性尿路上皮癌的Ⅱ期临床研究结果，研究显示，在76例可评估患者中，特瑞普利单抗的ORR达到27.6%，疾病控制率为51.3%，在PD-L1阳性的患者中，特瑞普利单抗组ORR为55.0%，是目前国内外PD-1/PD-L1单药治疗公开数据中最高的。既往国外也进行了转移性尿路上皮癌一线化疗失败后接受免疫检查点抑制剂单药治疗的临床研究，这些PD-1/PD-L1抑制剂的客观缓解率绝大多数在20%左右，这一结果让我们感到自豪，也对其未来的研究前景充满信心。

参考文献

Recombinant Humanized Anti-PD-1 Monoclonal Antibody toripalimab in patients with metastatic urothelial carcinoma: Preliminary results of an open-label phase II clinical study POLARIS-03. 2019 ASCO, abs 4554.