近年来，随着新药或新治疗方案不断涌现，淋巴瘤的远期生存得到明显的提高。为了使淋巴瘤专科医生及时、快速和高效地掌握淋巴瘤领域最关键的新进展，【肿瘤资讯】特邀中山大学附属肿瘤医院黄慧强教授淋巴瘤团队重磅推出【黄慧强 | 淋巴瘤】专栏，欢迎订阅。每月1期，慧强教授与您不见不散！
中山大学附属肿瘤医院大内科副主任
现任中国老年健康协会淋巴瘤专业委员会主任委员
中国CSCO抗淋巴瘤联盟副主席
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会青年委员会主委
广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会主任委员
CSCO甲状腺癌专家组组长
NO.1《血液》（Blood）PD-1单抗对经典霍奇金淋巴瘤自体干细胞移植后维持治疗
Philippe Armand et al. ( Dana-Farber Cancer Institute )
摘要
自体干细胞移植(ASCT)仍然是挽救化疗有效的复发/难治性经典霍奇金淋巴瘤(RR cHL)患者的标准治疗方法。然而，ASCT后复发是治疗失败的一个常见原因，且预后较差。由于cHL接受PD-1抑制剂的疗效较好，所以PD-1单抗可作为ASCT后的巩固治疗，有可能改善ASCT后患者的预后。因此，我们对RR cHL患者进行了一项多队列II期研究，假设pembrolizumab 能将ASCT后18个月的无进展生存期（PFS）（主要终点）提高60%到80%。该治疗自ASCT后21天开始，每3周注射一次200 mg静脉滴注，持续8个周期。本研究共纳入30例患者，全组中位年龄为33岁，按临床标准90%为高风险人群。77%的患者完成了8个周期。毒性是可控的，30%的患者发生至少1次3级或以上的不良事件（AE），40%的患者发生了至少1次3级或以上的免疫相关AE。2例患者在随访12个月完全缓解后失访。28例可评价患者的18个月PFS为82%，达到研究的主要终点，18个月的总生存率为100%。总之，pbrobrolizumab成功地应用于RR cHL患者ASCT后的巩固治疗，在高危患者的维持治疗中具有广阔的临床应用前景，并对开展随机临床试具有较佳的指导作用。
Blood. 2019 Apr 5. pii: blood.2019000215. doi: 10.1182/blood.2019000215
NO.2《血液》（Blood）Venetoclax联合R-或G-CHOP治疗非霍奇金淋巴瘤：CAVALLI 1b期试验的结果
Andrew D. Zelenetz et al. (Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY)
摘要
免疫化疗已成为非霍奇金淋巴瘤（NHL）的标准治疗。在这里，我们报告了一项关于bcl-2抑制剂venetoclax联合利妥昔单抗或obinutuzumab与环磷酰胺、阿霉素、长春新碱以及泼尼松（R-/G-CHOP）剂量爬坡的1b期研究。研究目的包括安全评估以及为第2阶段确定推荐剂量（RP2D）。研究纳入56例患者，其中大部分为滤泡性淋巴瘤（43%）和弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL；32%）。有3/14例患者在venetoclax初始剂量（200 mg/d）时出现了剂量限制毒性。之后，给药方式由每日给药改为每周期给药10天，并将剂量增加到800 mg。在G-CHOP组中800mg剂量水平下，剂量进一步降低至每周期5天。3/4级不良反应中以血细胞减少为主，其发生率高于预期，尤其是G-CHOP组；然而，其安全性仍是可控的。总有效率为87.5%（R-CHOP和G-CHOP组总计)，完全有效率（CR）分别为79.2%和78.1%。多数双表达（BCL2+和MYC+）DLBCL患者（87.5%；n=7/8）获得CR。虽然未达到最大耐受剂量，但联合R-CHOP方案venetoclax的RP2D的剂量为800 mg，在第1周期的第4至10天和第2至8周期的第1至10天给药。本研究并没有尝试更高的剂量，目前的给药方式仍在一个可以接受的安全范围。此方案随后将在DLBCL的一线治疗中进行第2阶段的评估。
图1 研究流程设计
图2 疾病缓解持续时间
Blood. 2019 May 2;133(18):1964-1976. doi: 10.1182/blood-2018-11-880526. Epub 2019 Mar 8.
NO.3《柳叶刀·血液学》（Lancet Haematology）抗体偶联药物Polatuzumab vedotin或Pinatuzumab vedotin联合利妥昔单抗在复发性/难治性非霍奇金淋巴瘤的应用：随机开放性II期临床研究最终结果
Franck Morschhauser, Ian W Flinn, Ranjana Advani et al. (Université Lille, Centre Hospitalier Régional Universitaire de Lille)
背景
在I期临床研究中，抗体-药物偶联物(ADCs) Polatuzumab vedotin(pola)和 Pinatuzumab vedotin(pina)观察到了临床有效性和耐受性。本研究开展多中心的、开放性II期研究，旨在对比利妥昔单抗联合pola (R-pola)或pina (R-pina)治疗复发性/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤患者的疗效。
方法
此II期研究在6个国家的39个研究中心开展，采用动态分层随机方法将患者按1：1随机分至R-pola组或R-pina（利妥昔单抗 375mg/m2、ADCs 2.4mg/kg），21天一疗程，直到病程进展或出现不可耐受的毒性持续1年以上。患者治疗方案并未采用盲法。主要评估终点为安全性、耐受性和抗肿瘤活性。本研究ClinicalTrials注册号为：NCT01691898，已结束入组。
结果
2012年9月27日-2013年10月10日期间，共有81位弥漫大B细胞淋巴和42位滤泡性淋巴瘤入组，所有患者均可纳入分析。在弥漫大B细胞淋巴患者队列中，共有42例患者接受R-pina治疗，其中有25例（60%，95% CI 32-74）获得客观缓解，11例（26%，95% CI 14-42）获得完全缓解；另外39例患者接受R-pola治疗后，有21例（54%，95% CI 37-70）获得客观缓解，8例（21%，95% CI 9-36）获得完全缓解。在滤泡性淋巴瘤患者队列中，有21例患者接受R-pina治疗，其中有13位（62%，95% CI 38-82）获得客观缓解，1位（5%，95% CI 0.1-24）获得完全缓解；20例接受R-pola治疗，有14位（70%，95% CI 46-88）获得客观缓解，9位（45%，95% CI 23-68）获得完全缓解。
在弥漫大B细胞淋巴患者队列中，接受R-pina治疗的42例患者中出现3-5级副反应的有33例（79%），最常见的是中性粒细胞减少(29%)和高血糖(10%)，出现5级严重不良反应的有9例（21%），其中5例为感染相关事件；接受R-pola治疗的39例患者发生3-5级不良反应者有30例（77%），最常见的副反应是中性粒细胞减少(23%)、贫血（8%）和腹泻(8%)，无5级副反应。在滤泡性淋巴瘤患者队列中，接受R-pina组和R-pola组分别有13例（62%）和10例（50%）发生3-5级副反应事件；R-pina组最常见的是中性粒细胞减少(29%)和高血糖(14%)，无5级副反应；R-pola组最常见的是中性粒细胞减少(15%)和腹泻(10%)，无5级副反应。
结论
R-pina和R-pola疗法均可作为复发性/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤患者的潜在治疗方案。
Lancet Haematol. 2019 May;6(5):e254-e265. doi: 10.1016/S2352-3026(19)30026-2. Epub 2019 Mar 29
图3 PFS情况
图5 OS情况
NO.4《临床肿瘤学杂志》（JCO）PD-1单抗（Camrelizumab）联合低剂量地西他滨应用于复发/难治经典型霍奇金淋巴瘤
Jing Nie et al (Chinese People’s Liberation Army General Hospital)
背景
PD-1单抗单药治疗复发/难治性经典霍奇金淋巴瘤获得较高的总体缓解率，但完全缓解率较低。地西他滨在作用机制上可以增强T细胞功能。基于此背景，本研究评估了PD-1单抗（camrelizumab）单药或联合地西他滨应用于复发/难治性经典霍奇金淋巴瘤的安全性和有效性。
研究对象及研究方法
本研究为双臂、开放性、随机多中心II期临床研究，入组病人为至少经历过2线化疗的复发/难治性经典霍奇金淋巴瘤患者。既往从未使用过PD-1单抗的患者将按1：2随机分别进入camrelizumab 200mg 单药组或地西他滨联合camrelizumab组（地西他滨 10 mg/d, d1-5; camrelizumab 200 mg, d8），每三周重复。既往使用过PD-1单抗的患者直接进入地西他滨联合camrelizumab组，主要研究终点为CR率和安全性。
结果
总体来说，共有86例患者入组且可评价，中位随访时间为14.9月。在既往未使用过PD-1单抗的患者中，单药对比联合组患者的CR率分别为32%（6/19）、71%（30/42），p= 0.003。两组6月缓解持续时间分别为76%（单药组） 、100%（联合组）。既往使用过PD-1单抗的患者均为联合用药组，CR率达28%，PR率达24%。10例病人完全缓解超6月，其中81%的患者预期缓解率超过1年。整体来说，在治疗中最常见的不良反应为无症状樱桃状血管瘤和白细胞减少。
结论
地西他滨联合camrelizumab治疗可明显提高复发难治霍奇金淋巴瘤的CR率，也许在复发难治霍奇金淋巴瘤中地西他滨可逆转PD-1单抗的耐药。
J Clin Oncol. 2019 Apr 30:JCO1802151. doi: 10.1200/JCO.18.02151. [Epub ahead of print]
图2 肿瘤缓解情况及生存曲线
NO.5《柳叶刀·肿瘤学》（Lancet Oncology）利妥昔单抗联合MVBP方案在原发中枢神经系统淋巴瘤中的应用：一项随机、开放、3期临床研究结果
Jacoline E C Bromberg, Samar Issa, Katerina Bakunina et al.( Department of Neuro-Oncology and Department of Hematology, Erasmus MC Cancer Institute, Rotterdam, Netherlands)
研究背景
原发性中枢神经系统（CNS）淋巴瘤是一种罕见的恶性肿瘤，大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）为基础的化疗方案改善了这类患者的生存预后，但仍不理想。利妥昔单抗是一种靶向CD20单克隆抗体，对CD20表达阳性的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）具有非常显著的活性，但在原发中枢神经系统淋巴瘤中的疗效尚不明确，该药通过血脑屏障的能力较低，可能会限制其疗效。近日，一项随机、开放的3期研究探讨了以HD-MTX为基础的化疗方案中加入利妥昔单抗治疗初治原发性中枢神经系统淋巴瘤患者的疗效。
研究方法
该多中心、开放性、随机3期研究在荷兰、澳大利亚和新西兰等23家中心进行。年龄为18~70岁且非免疫受损的新诊断原发性中枢神经系统淋巴瘤患者，依据所在中心、年龄和ECOG评分进行分层，随机1：1接受甲氨蝶呤为主的化疗，联合或不联合利妥昔单抗。所有患者均接受了2个周期（28天为1个周期）的诱导化疗，包括第1天和第15天静脉注射3 g/m2甲氨蝶呤，第4天静脉注射100 mg/m2卡莫司汀，第2天和第3天静脉注射100 mg/m2替尼泊苷，第1~5天口服60 mg/m2泼尼松，以及第1周期的第0、7、14、21天和第2周期的第0、14天静脉注射（R-MBVP）或不注射（MBVP）利妥昔单抗375 mg/m2。诱导治疗结束后缓解的患者继续接受大剂量阿糖胞苷治疗，60岁或60岁以下患者接受低剂量全脑放疗。主要终点为无事件生存率（EFS），事件定义为治疗结束时未达到完全缓解，或不确定完全缓解，或缓解后发生进展或死亡；并进一步对年龄和体能状态评分进行分析。
研究结果
自2010年8月3日至2016年5月27日，该研究共招募200例患者（男性109例，女性91例）。按照1∶1，研究人员将患者随机分配至MBVP组（n=100）和R-MBVP组（n=100）。R-MBVP组中有1例患者因诊断错误而被排除在所有分析之外，因此199例患者被纳入最终分析。所有入组患者的中位年龄为61岁（IQR 55~67）。数据截止时（2017年6月27日），119例患者存活（MBVP组59例，R-MBVP组60例），中位随访时间为32.9个月（MBVP，32.9个月；R-MBVP，31.9个月）。中位随访32.9个月（IQR 23.9~51.5）后，98例患者发生了事件（MBVP组51例，R-MBVP组47例），其中79例死亡（MBVP组41例，R-MBVP组38例）。MBVP组1年EFS为49%（95%CI，39~58），R-MBVP组为52%；HR =1.00，95%CI，0.70~1.43；P=0.99）。MBVP组和R-MBVP组分别有58例（58%）和63例（64%）患者发生3级或4级不良事件，其中最常见的是感染（MBVP组24% vs R-MBVP组21%）、血液毒性（15% vs 12%）、神经系统疾病（10% vs 15%）。MBVP组和R-MBVP组分别有12例（12%）和10例（10%）患者发生了危及生命的严重不良事件，分别有5例（5%）和3例（3%）患者发生治疗相关死亡。
研究结论
该研究发现，对于原发性中枢神经系统淋巴瘤而言，在MBVP化疗方案中加入利妥昔单抗并未带来明显获益。因此，该研究结果不支持将利妥昔单抗作为原发中枢神经系统淋巴瘤标准治疗的组成部分。
Lancet Oncol. 2019 Feb;20(2):216-228. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30747-2. Epub 2019 Jan 7.
图2 分组生存对比
图3 无进展生存分析
NO.6《美国肿瘤学杂志·肿瘤》（JAMA oncology）PD-1/PD-L1抑制剂在临床研究中的治疗相关不良事件一项系统评价和meta分析
Yucai Wang et al. (Department of Lymphoma/Myeloma, The University of Texas MD Anderson Cancer Center)
重要性
程序性死亡受体-1（PD-1）和程序性死亡受体-配体1（PD-L1）抑制剂被越来越多用于肿瘤治疗，清楚这类药物的治疗相关不良事件对临床应用非常重要。
目的
评估PD-1和PD-L1抑制剂的治疗相关不良事件发生率以及在不同药物、不同类型肿瘤中的差异。
数据来源
检索了2017-10-01至2018-12-15的PubMed,、Web of Science、Embase和Scopus数据库。
纳入标准
已发表、关于PD-1和PD-L1抑制剂单药、包含有治疗相关不良事件表格的临床研究。
数据提取和整合
本研究提取的数据包括每项纳入研究的临床试验名称、阶段、肿瘤类型、PD-1和PD-L1抑制剂使用、剂量增加、给药计划表、患者数量、不良事件数量和不良事件标准，使用贝叶斯多级回归模型进行数据分析。
主要结局
PD-1和PD-L1抑制剂的治疗相关不良事件发生率以及在不同药物、不同类型肿瘤中的差异。
结果
本研究纳入了125项临床试验，包含20128例患者。其中106项研究的18610例患者中有12277（66.0%）出现至少1种各级不良事件，110项研究的18715例患者中有2627（14%）出现至少1种3级及以上的不良事件。最常见的各级不良事件是疲劳(18.26%; 95% CI, 16.49%-20.11%)、瘙痒(10.61%; 95% CI, 9.46%-11.83%)、腹泻(9.47%; 95% CI, 8.43%-10.58%)，最常见的3级及以上不良事件是疲劳(0.89%; 95% CI, 0.69%-1.14%)、贫血(0.78%; 95% CI, 0.59%-1.02%)、AST升高(0.75%; 95% CI, 0.56%-0.99%)。甲状腺功能减退(6.07%; 95% CI, 5.35%-6.85%)和甲状腺功能亢进(2.82%; 95% CI, 2.40%-3.29%)是最常见的各级内分泌、免疫相关不良事件。相比pembrolizumab，Nivolumab与更高的各级不良事件平均发生率(OR, 1.28; 95% CI, 0.97-1.79)和更高的3级及以上不良事件平均发生率(OR, 1.30; 95% CI, 0.89-2.00)相关。相比PD-L1抑制剂，PD-1抑制剂与更高的3级及以上不良事件平均发生率相关(OR, 1.58; 95% CI, 1.00-2.54)。
结论
不同PD-1和PD-L1抑制剂有不同的治疗相关不良事件。一个对临床研究中治疗相关不良事件发生率的全面总结，能为临床医生提供重要的指导。
JAMA Oncol. 2019 Apr 25. doi: 10.1001/jamaoncol.2019.0393. [Epub ahead of print]
图2 不良反应发生率情况
NO.7《白血病》（Leukemia）microRNA标志物在成人T淋巴母细胞淋巴瘤的预后和预测价值
Xiao-Peng Tian，Wei-Juan Huang，Hui-Qiang Huang et al. (Sun Yat-Sen University Cancer Center)
摘要
对于获得初次完全缓解（CR1）的T淋巴母细胞淋巴瘤（T-LBL）患者，新的预后因子需要被发现以指导造血干细胞移植（HSCT）。本研究使用微阵列对比T-LBL组织样本（n=75）和胎儿胸腺组织样本（n= 20），识别出35个差异表达的miRNA。训练集中纳入107例样本，得出由5个miRNA组成的分类器，通过LASSO Cox回归模型预测患者生存率：低风险与预后更好相关【无病生存率（DFS）：HR 4.548, 95% CI 2.433–8.499, p<0.001；总生存期（OS）：HR 5.030, 95% CI 2.407–10.513, p<0.001】，该分类器在内部测试集(n= 106)和独立外部测试集(n=304)中均有良好表现。高风险与患者对HSCT有更好的反应相关(DFS: HR 1.675, 95% CI 1.127–2.488, p= 0.011; OS: HR 1.602, 95% CI 1.055–2.433, p=0.027)。将ECOG-PS和/或NOTCH1/FBXW7状态组合，该分类器对接受HSCT的患者有更好预后预测价值(DFS: HR 2.088, 95% CI 1.290–3.379, p= 0.003; OS: HR 1.996, 95% CI 1.203– 3.311, p= 0.007)。本研究中由5个miRNA组成的分类器可能是成人T-LBL的预后生物标志物，并且可识别出更可能从HSCT中获益的患者。
Leukemia. 2019 Apr 5. doi: 10.1038/s41375-019-0466-0. [Epub ahead of print]
图3 基于miRNA基因特征的分类系统用于成人T淋巴母细胞淋巴瘤的生存曲线
NO.8《柳叶刀·肿瘤学》（Lancet oncology）Ibrutinib联用nivolumab治疗复发性非霍奇金淋巴瘤/慢性淋巴细胞白血病患者的安全性和有效性的1/2a期临床研究
Anas Younes, Joshua Brody, Cecilia Carpio et al. (Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY, USA)
背景
临床前研究显示ibrutinib和免疫检查点阻断剂之间具有协同抗肿瘤作用。本研究的目的是评估ibrutinib与nivolumab联合应用治疗复发或难治性B细胞淋巴瘤患者的安全性和抗肿瘤活性。
方法
我们在澳大利亚、以色列、波兰、西班牙和土耳其的21家医院进行了一项由两部分组成的开放式1期/ 2a期研究。A部分（剂量递增）的主要目的是评估每日口服ibrutinib（420 mg或560 mg）与静脉注射nivolumab（每2周3 mg/kg）联合使用，以确定用于复发或难治性高危慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤患者（del 17p或del 11q），滤泡性淋巴瘤或弥漫性大B细胞淋巴瘤的2期研究的合适剂量。B部分（扩展阶段）的主要目标是建立ibrutinib和nivolumab组合在四个队列中（即复发或难治性高危慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（del 17p或del 11q），滤泡性淋巴瘤，弥漫性大B细胞淋巴瘤和Richter转化患者的初步有效性。在初步分析中所有接受至少一程治疗的参与者均通过疾病队列进行分析。该试验在ClinicalTrials.gov的注册编号为NCT02329847，仍然在进行之中。
结果
从2015年3月12日至2017年4月11日期，共有144名患者入组该研究。3例患者在接受研究治疗之前死亡，因此141例患者被纳入分析，其中A部分14例，B部分127例。在弥漫性大B细胞淋巴瘤队列中，以420mg剂量报告了一种剂量限制性毒性（3级高胆红素血症），5天后消退。Ibrutinib联合 nivolumab治疗结果：在36例高危慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤患者中22例（61％）有效，在40例滤泡性淋巴瘤患者中13例（33％）有效，在45例弥漫性大B细胞淋巴瘤患者中16例（36％）有效，在20例Richter转化患者有13例（65％）有效。最常见的各级不良事件是腹泻（33％），中性粒细胞减少症（31％）和疲劳（26％）。141例患者中11例（8％）因不良事件死亡，但与治疗药物均无明显相关性。最常见的3-4级不良事件是中性粒细胞减少症（28％）和贫血（23％）。3-4级中性粒细胞减少症的发生率从45名弥漫性大B细胞淋巴瘤患者中的8名（18％）到36例慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤患者中的19例（53％）；3-4级贫血的发生率从40例滤泡性淋巴瘤患者中的5例（13％）到20例Richter转化患者中的7例（35％）。最常见的严重不良事件包括贫血（4％）和肺炎（4％）。最常见的3-4级免疫相关不良事件为皮疹（8％）和丙氨酸氨基转移酶增加（2％）。
结论
Ibrutinib联合nivolumab具有不错的安全性和初步抗肿瘤活性，这与单药ibrutinib治疗慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞白血病，滤泡性淋巴瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤患者的有效性相似。Richter转化患者从这一联合治疗中似乎获益更多，值得进一步通过临床研究验证。
Lancet Haematol. 2019 Feb;6(2):e67-e78. doi: 10.1016/S2352-3026(18)30217-5. Epub 2019 Jan 11.
图1 研究流程图
图2 PFS和OS生存曲线
鸣谢：特别感谢孙鹏博士的大力支持！
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