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颜志平教授：免疫治疗不走寻常路，肿瘤进展的肝癌患者依然有生存获益

2019年05月27日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

^{免疫治疗尤其是PD-1/PD-L1单抗是肿瘤领域新兴的治疗方法，在多种实体瘤包括肝癌中显示出一定的疗效。免疫治疗因其独特的作用机制，疗效反应模式有别于传统治疗。在临床研究中，部分按照RECIST v1.1标准评价为疾病进展（PD）的患者，出现了非常规获益现象，即最佳疗效虽为PD，依然能从免疫治疗中获得生存获益。【肿瘤资讯】特邀复旦大学附属中山医院颜志平教授为我们分享肝细胞癌免疫治疗非常规获益背后的机制。}

PD-1单抗的抗肿瘤作用机制

PD-1受体是程序性死亡分子，表达于活化的T细胞、B细胞和NK细胞等表面，其配体PD-L1可在多种实体瘤中表达。PD-1与PD-L1结合后，能够产生抑制信号，阻止效应性T细胞增殖，使其不能杀灭肿瘤细胞，帮助肿瘤细胞逃脱免疫系统的监视与杀伤，从而发生“免疫逃逸”。PD-1单抗可阻断PD-1与PD-L1的结合，通过恢复T细胞的杀伤反应，促进T细胞活化增殖，抑制T细胞衰竭，实现抗肿瘤治疗。

免疫应答具有“免疫循环”的优越性，具体而言：肿瘤细胞释放肿瘤抗原至肿瘤微环境中，肿瘤抗原吸引并活化肿瘤抗原特异性T细胞识别和杀伤肿瘤细胞。肿瘤细胞死亡后又释放新的肿瘤抗原，产生“免疫循环”^[1]（图1）。通过对肿瘤抗原的不断识别和记忆，免疫应答会随着时间的延长而发展和增强。因此，有理由猜想，免疫治疗的疗效反应模式或许有别于传统治疗药物。

图1. 抗肿瘤免疫应答的优越性：免疫循环

免疫治疗显示出有别于传统治疗的肿瘤应答模式

因为肿瘤免疫治疗的独特作用机制，在临床试验中观察到其具有有别于传统治疗的肿瘤应答模式。总体而言，肿瘤免疫治疗可能的应答模式分为4种^[2]：第一，肿瘤病灶较基线缩小，即表现出与传统化疗一样的疗效反应；第二，肿瘤病灶稳定，表现为肿瘤体积缓慢平稳地缩小，这一模式也可以见于传统的化疗和靶向治疗；第三，治疗反应出现在肿瘤体积增大后；第四，肿瘤负荷的降低发生在新病灶出现后。后两种反应模式属于免疫治疗新颖和独特的应答模式，有别于传统治疗（图2）。

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图2. 肿瘤免疫治疗的可能应答模式

免疫治疗用于晚期肝细胞癌，传统获益和非常规获益共存

原发性肝癌是我国第三位致死性肿瘤，其中85%~90%以上是肝细胞癌。在晚期肝细胞癌中已开展多项临床研究，探讨免疫治疗的疗效及安全性。总体来说，免疫治疗后，肿瘤反应越好，OS越长。如Checkmate-040研究中，根据传统RECIST v1.1评价标准，接受纳武利尤单抗治疗后最佳疗效为完全缓解（CR）/部分缓解（PR）的患者较疾病稳定（SD）或PD的患者，其中位OS显著延长^[3]。同样，靶病灶体积缩小的患者较体积增大的患者，中位OS也较长^[3]。

鉴于肿瘤免疫治疗特有的应答模式，免疫治疗后是否存在非常规获益的患者？这些患者又是否能够获得总生存期（OS）的延长呢？在上述最佳疗效为PD的59例患者中，将符合以下3个标准之一者，定义为非常规获益者：A标准，因出现新病灶评估为PD，但随后靶病灶缩小≥10%；B标准，靶病灶最初表现为进展，后缩小≥30%；C标准，因出现新病灶或靶病灶增大，初次评估为PD，但后续疾病稳定，靶病灶和可测量新病灶最大径之和额外增大<10%。与其余PD患者相比，非常规获益者的生存得到显著改善。36%的非常规获益者在PD后继续接受免疫治疗^[3]。

总结

免疫治疗具有独特的抗肿瘤作用机制，接受免疫治疗后，患者既可以表现出传统的应答模式，也可以表现为免疫治疗独特、新颖的应答模式。在一部分采用RECIST v1.1标准评价为PD的患者中，也观察到了OS获益。究其原因，可能是部分患者接受免疫治疗后，肿瘤组织因淋巴细胞浸润出现 “假性进展”的特殊疗效反应，影像学表现为肿瘤持续增长直至达到一定程度的缓解，数月后才有患者的生存获益体现。鉴于此，针对免疫治疗，提出了新的疗效评价标准。如目前新兴的iRECIST标准提出了iUPD（待证实的疾病进展）和iCPD（证实的疾病进展）这两个定义，规定如果发生影像学进展，只要患者临床症状稳定，就可以继续进行免疫治疗，直到下一次疗效评估确认为iCPD。据统计，在非小细胞肺癌和肾细胞癌的临床研究中，5%~10%的患者出现假性进展；在黑色素瘤的临床研究中，6.7%~12%的患者出现假性进展^[4,5]。总体而言，免疫治疗是一类创新的抗肿瘤治疗模式，仍有众多未知有待我们探索。

参考文献

1. Chen D S, Mellman I. Oncology meets immunology: the cancer-immunity cycle [J]. Immunity, 2013,25;39(1):1-10.

2. Wolchok J D, Hoos A, O’Day S, et al. Guidelines for the evaluation of immune therapy activity in solid tumors: immune-related response criteria [J]. Clin Cancer Res, 2009,15:7412–7420.

3. Ei-Khoueiry A B, Melero I, Yau T C, et al. Impact of antitumor activity on survival outcomes, and nonconventional benefit, with nivolumab (NIVO) in patients with advanced hepatocellular carcinoma (aHCC): subanalyses of CheckMate-040[J]. J Clin Oncol, 2018, 4_suppl: abstract 475. DOI: 10.1200/JCO.2018.36.4_suppl.475.

4. Soria F, Beleni A I, D'Andrea D, et al. Pseudoprogression and hyperprogression during immune checkpoint inhibitor therapy for urothelial and kidney cancer [J]. World J Urol, 2018,36(11):1703-1709.

5. Hodi F S, Hwu W J, Kefford R, et al. Evaluation of Immune-Related Response Criteria and RECIST v1.1 in Patients With Advanced Melanoma Treated With Pembrolizumab [J]. J Clin Oncol, 2016,34(13):1510-1517.

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