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【2019ASCO抢先看】王廷教授：PARPi用于HRD阳性、HER2-早期乳腺癌新辅助治疗，初显疗效（ABS：506）

2019年05月20日

点评：王廷空军军医大学西京医院

来源：肿瘤资讯

美国临床肿瘤学会（ASCO）成立于1964年，是世界上规模最大，学术水平最高，最具权威的临床肿瘤学会议。2019年ASCO年会即将于5月31日—6月4日在芝加哥举办。今年的主题为“Caring for Every Patient, Learning from Every Patient”。新辅助治疗是近年来新药研究的重要时窗，在今年ASCO大会上，GeparOLA研究在HER2阴性、HRD阳性早期乳腺癌患者中评估了奥拉帕利的疗效，肿瘤资讯特邀空军军医大学西京医院王廷教授带您先睹为快。

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王廷

副教授、副主任医师、医学博士、硕士研究生导师

空军军医大学西京医院甲乳血管外科
美国M.D.Anderson癌症中心访问学者
美国M.D.Anderson癌症中心访问学者
中国医药教育协会乳腺癌专业委员会常务委员
北京乳腺病防治学会肿瘤免疫治疗专业委员会常务委员
中华医学会乳腺癌专业委员会青年委员会委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青年委员会委员
陕西省生物医学工程学会理事
陕西省抗癌协会乳腺癌专业委员常务委员
全军普通外科学专业委员会乳腺学组委员
陕西省医师协会乳腺甲状腺专科医师分会总干事
《中华实验外科杂志》、《中华乳腺病杂志》编委

摘要编号506

GeparOLA: A randomized phase II trial to assess the efficacy of paclitaxel and olaparib in comparison to paclitaxel/carboplatin followed by epirubicin/cyclophosphamide as neoadjuvant chemotherapy in patients (pts) with HER2-negative early breast cancer (BC) and homologous recombination deficiency (HRD).

背景

在同源重组修复缺陷（定义为HRD评分高的肿瘤+/-胚系或体细胞BRCA突变）的肿瘤中，奥拉帕利的疗效尚未明确。GeparOLA研究在HER2阴性、HRD阳性早期乳腺癌患者中评估了奥拉帕利的疗效。

方法

GeparOLA研究随机分配了102例患者，接受紫杉醇80 mg/m²，每周治疗联合奥拉帕利100 mg bid，治疗12周(PwO组，n=65) 或紫杉醇每周治疗联合卡铂AUC2，每周方案，治疗12周(PwCb组，n=37)，两组均序贯EC治疗。根据患者的激素受体状态(HR+ vs HR-)和年龄(<40 vs ≥40岁)进行分层。入组了初治cT2 - cT4a-d或cT1c 同时合并cN+ 或pNSLN+或三阴性乳腺癌或Ki-67>20%的患者，要求患者携带g/tBRCA突变和/或HRD高评分。主要终点为病理完全缓解率(pCR; ypT0/is ypN0)。计划采用单组卡方检验排除PwO→EC组中pCR率≤55%的患者。次要终点为其他定义的pCR率、保乳率、临床和影像学缓解率、耐受性和安全性。

结果

2016年9月至2018年7月，研究共随机了107例患者，其中106例患者开始研究药物治疗。患者的中位年龄为47.0岁（范围：25.0~71.0）；cT1、cT2和cT3的患者分别为36.2%、61.0%和2.9%；cN+患者为31.8%；G3的患者占86.8%; Ki-67>20%的患者占89.6%；TNBC占72.6%；确认g/tBRCA 1/2突变的患者占60.4%。PwO组vs PwCb的pCR率分别为55.1% (90%CI 44.5%~65.3%) 和48.6% (90%CI 34.3%~63.2%)。分层亚组分析显示，PwO队列患者、<40岁患者和HR+患者具有显著更高的pCR率。

表不同亚组患者的疗效分析

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结论

GeparOla研究并不能排除PwO 组中pCR率≤55%的患者。亚组分析的结果具有很强的启示作用，有待后续进一步确认。

临床试验信息：NCT02789332

专家点评

早在1946年，“合成致死”这个概念就由Dobzhansky教授确定下来，概括地说，合成致死就是两个非致死基因同时被抑制导致细胞死亡的现象。但直到近年来PARP抑制剂的临床应用才拉开了“合成致死”抗肿瘤新疗法实践大幕。

从2014年12月开始，截止目前已经有奥拉帕利(olaparib)、niraparib、rucaparib、talazoparib先后获得美国FDA的批准。乳腺癌治疗方面，OlympiAD，EMBRACA两项多中心Ⅲ期临床试验证明了PARP抑制剂单药在BRCA胚系突变，HER2阴性晚期乳腺癌良好作用，将mPFS从临床常规治疗对照组的4.2~6个月延长了3个月，同时副作用耐受性良好。

为了更好地探索PARP抑制剂在乳腺癌当中的治疗作用，2018年ASCO大会口头报告了talazoparib单药用于BRCA突变的可手术的乳腺癌新辅助治疗II期研究结果，不联合化疗而仅talazoparib单药也可以取得高达53%（95% CI 32%~73%）的pCR率。

即将于2019年ASCO报告的重要研究GeparOLA研究报告了德国研究者使用奥拉帕利用于新辅助治疗的研究。研究的目标人群扩大为BRCA突变胚系及体系突变以及同源重组修复缺陷的HRD高评分乳腺癌患者，同时预设了激素受体状态(HR+ vs HR-)和年龄(<40 vs ≥40岁)亚组。与P(w)Cb对照组相比，实验组采用P(w)+奥拉帕利组获得了更高的pCR率(55.1%VS 48.6%)，但因为对结果过于乐观且统计学设计较为苛刻而遗憾的未取得阳性统计学结果。亚组分析显示：奥拉帕利组在年轻患者亚组较对照组取得了更好的pCR率；更有意思的是奥拉帕利在HR+亚组中较对照组取得了更高的pCR率，其具体数值达到了惊人的52.6%，在所有的新辅助临床试验中均未见到如此高的pCR率。

本试验给我们几个启示：①PARP抑制剂治疗目标人群扩大为包含体系BRCA突变及HRD高评分人群是否合适？②对HER2阴性，可能存在同源重组修复缺陷的患者，在年轻患者及HR阳性患者中PARP抑制剂的效果可能较好，需要进一步探索。③值得注意的还有本试验中奥拉帕利的剂量与之前设计不同，从300mg bid调整为100mg bid，对试验结果可能也会产生影响。

PARP抑制剂以其独特的治疗机理和良好的耐受性为同源重组修复缺陷的乳腺癌患者提供了一种新的治疗策略，在晚期乳腺癌上已经获得成功，新辅助治疗当中也初见成效，随后的辅助治疗OlympiA Ⅲ期临床试验也将于今年公布中期分析结果，让我们拭目以待。

责任编辑：肿瘤资讯-Ervin