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【JCO】CheckMate 511研究：通过调整剂量提高纳武利尤单抗联合伊匹木单抗用于晚期黑色素瘤一线治疗的安全性

2019年03月14日

编译：肿瘤资讯编辑部

来源：肿瘤资讯

美国FDA已经批准纳武利尤单抗（nivolumab）联合伊匹木单抗（ipilimumab）用于晚期黑色素瘤一线治疗，然而获批的剂量为纳武利尤单抗1mg/kg联合伊匹木单抗3mg/kg。这一联合方案的不良事件发生率相对较高。近期，《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology）刊登了一项ⅢB/Ⅳ期临床研究，即CheckMate 511研究，旨在评估纳武利尤单抗3mg/kg联合伊匹木单抗1mg/kg方案对比已获批方案，治疗晚期黑色素瘤的安全性。

背景

PD-1单抗联合抗CTLA-4单抗，即纳武利尤单抗联合伊匹木单抗，已经在不同瘤种中显示出疗效。在晚期黑色素瘤中，最初在Ⅰ期剂量递增研究评估了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的方案。研究显示纳武利尤单抗1mg/kg联合伊匹木单抗3mg/kg方案（NIVO1+IPI3）相比于纳武利尤单抗3mg/kg联合伊匹木单抗1mg/kg方案（NIVO3+IPI1），可以取得更显著的客观缓解率（ORR）和临床获益率（CBR），但治疗相关不良事件（AE）的发生率也更高。基于这些研究，研究者选择了NIVO1+IPI3作为后续的研究方案。

在初治晚期黑色素瘤中，Ⅱ期CheckMate 069和Ⅲ期CheckMate 067研究均显示NIVO + IPI联合方案对比IPI单药，可以显著改善ORR和无进展生存期（PFS）。来自CheckMate 067研究的随访分析显示，NIVO + IPI联合方案对比IPI单药可以显著改善总生存期（OS），近期进一步更新的随访数据显示，NIVO + IPI联合方案组、NIVO单药组和IPI单药组的4年OS率分别为53%、46%和30%。

CheckMate 069和067研究均采用NIVO1+ IPI3方案，每3周1次，连用4周期，后续采用NIVO3，每2周1次维持。基于这些研究结果，美国FDA批准这一联合方案用于晚期黑色素瘤一线治疗。在CheckMate 067研究最短随访9个月的结果中发现，接受联合方案治疗的患者，治疗相关的3~4级AE发生率为55%，而NIVO和IPI单药的3~4度AE发生率分别为16%和27%，3组停药的患者比例分别为29%，5%和13%。Ⅲb/Ⅳ期CheckMate 511研究旨在评估NIVO3+IPI1方案用于晚期黑色素瘤能否改善安全性。

方法

研究入组了年龄≥18岁、不可切除Ⅲ或Ⅳ期黑色素瘤患者，ECOG PS 0~1分，既往未在晚期阶段接受过系统性治疗，有符合RECIST v1.1标准的可测量病灶，有肿瘤组织可以进行生物标志物分析。因合并活动性脑转移、眼睛黑色素瘤或自身免疫性疾病，在随机入组前14天内需要接受过系统性糖皮质激素治疗或其他免疫抑制剂治疗的患者被排除在外。

这是一项Ⅲb/Ⅳ期、随机、双盲研究，在13个国家57个中心进行。患者随机1:1分配，分层因素包括PD-L1表达状态（≥5%或<5%）和M分期（M0/M1a/M1bvs M1c）。在第一部分，患者接受NIVO3+IPI1或NIVO1+IPI3，每3周1次，治疗4个周期，在联合治疗阶段因为药物毒性停药的患者，不进入维持治疗阶段（第2部分），维持阶段采用NIVO 480mg固定剂量，每4周1次治疗直至进展或不可耐受的毒性。主要研究终点为评估接受NIVO3+IPI1和NIVO1+IPI治疗相关的3~5级AE。次要终点包括两组的ORR、PFS、OS和患者生活质量。

结果

NIVO3+IPI1组和NIVO1+IPI3组的中位随访时间分别为18.8个月和18.6个月。共360例患者参与随机分组，最终NIVO3+IPI1组和NIVO1+IPI3组分别有180例和178例接受治疗；两联合治疗组分别有119例（66.1%）和100例（56.2%）的患者完成了联合治疗方案（图1）。联合方案停药的最常见原因为药物毒性，两组分别有17.2%和28.1%的患者因为药物毒性停药。

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图1 研究入组流程图

两组患者的基线特征基本均衡，除了NIVO3+IPI1组患者LDH水平更高（表1）。在研究第1部分，NIVO3+IPI1组和NIVO1+IPI3组分别有123例（68.3%）和102例（57.3%）的患者接受了4个周期的联合方案治疗，中位治疗时间分别为4.4个月和2.3个月。在第2部分，两组分别有102例（56.7%）和75例（42.1%）患者接受NIVO维持治疗，中位治疗周期数分别为15个月和16个月，中位治疗时间均为14.7个月。

表1 两组患者的基线特征

图片 2.png 安全性评估：治疗相关的3~5级AE发生率，NIVO3+IPI1组显著低于NIVO1+IPI3组，分别为33.9%和48.3%，P=0.006（表2）。NIVO3+IPI1组有1例患者出现5级治疗相关的AE，为横纹肌溶解和自身免疫性心肌炎；NIVO1+IPI3组中有1例患者出现2级下垂体炎，该患者合并感染23天后死亡，研究者认为下垂体炎和可能的脑炎导致患者死亡。3~4级AE在两组中的发生率分别为33.9%和47.8%；因3~4级AE导致治疗中止的患者比例分别为16.7%和27.5%（表2）。

表2 安全性总结

图片 3.png NIVO3+IPI1组大多数治疗相关的AE发生率较低，然而NIVO3+IPI1组3~4度AE发生率更低主要是归因于肝炎（7.2% vs 16.3%）、胃肠炎（6.1% vs 10.7%）和内分泌系统炎症（2.8% vs 7.3%）发生率更低。出现治疗相关的选择性AE的中位时间，两组分别为5.1~15.7周和2.4~9.1周。皮肤AE相比于其他AE发生的更早，肾和肺的AE发生得相对更晚。大多数选择性的AE可管理，接受免疫调节药物治疗后都能缓解。接受NIVO维持治疗的患者，任意级别治疗相关的AE发生率两组分别为78.4%和80.0%；治疗相关的3~4度AE发生率分别为17.6%和16.0%，导致停药的患者比例分别为5.9%和2.7%。维持治疗期间未报道毒性相关的死亡。

表3 发生率≥10%的治疗相关AE

图片 4.png 疗效评估：NIVO3+IPI1和NIVO1+IPI3组中，研究者评估的ORR两组分别为45.6%和50.6%，完全缓解率分别为15.0%和13.5%（表4）。两组患者的中位疗效持续时间均尚未达到。中位肿瘤体积减少比例分别为-41.3%和-55.9%。两组患者的ORR相似，无论患者的基线LDH水平，BRAF突变状态和PD-L1表达水平。

表4 研究者评估的疗效

图片 5.png 两组患者的生存结局相当，NIVO3+IP1组和NIVO1+IPI3组的中位PFS分别为9.92个月和8.94个月（HR=1.06，95%CI 0.79~1.42）。12个月的PFS率分别为47.2%和46.4%（图2A），中位OS均尚未达到（HR=1.09，95%CI 0.73~1.62）。12个月的OS率分别为79.7%和81.0%（图2B）。

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图2 两组患者的PFS和OS对比

结论和讨论

CheckMate 511研究是一项大型随机研究，旨在晚期黑色素瘤中评估低剂量IPI联合NIVO目前的获批剂量，研究达到主要终点。研究显示，NIVO3+IPI1方案相比于目前获批的NIVO1+IPI3方案用于初治晚期黑色素瘤，治疗相关的3~5级AE发生率显著更低，这一研究结果与早期临床试验中观察到的现象一致。此外，未观察到两组有临床显著差异的ORR、PFS和OS。研究将继续随访，以评估患者的长期OS。

参考文献

Lebbé C, Meyer N, Mortier L, et al. Evaluation of two dosing regimens for nivolumab in combination with 伊匹木单抗in patients with advanced melanoma: results from the phase Ⅲb/ⅣCheckMate 511 trial[J/OL]. J Clin Oncol. ,(2019-02-27)[2019-03-14].http://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.18.01998

责任编辑：Ervin

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