作者：山西医科大学第一医院 郭亚荣
一线治疗临床研究
1.2007年公布的两项关键的III期临床研究分别为：SHARP（欧美国家）以及ORIENTAL（亚太地区），结果均提示[1-2]，索拉非尼对于原发性肝癌（HCC）患者的总生存期（OS）具有显著优势，SHARP研究中，OS为10.7月 vs 7.9月。鉴于此，索拉非尼被欧美及中国批准应用于无法手术切除的进展期肝癌患者的系统性治疗，也是截至目前唯一应用于临床治疗HCC的靶向药物。其具有双重的抗肿瘤作用：既可通过阻断由RAF/MEK/ERK介导的细胞信号传导通路而直接抑制肿瘤细胞的增殖，还可通过作用于VEGFR及PDGFR，抑制新生血管的形成和切断肿瘤细胞的营养供应而达到遏制肿瘤生长的目的。
2.同样是多靶点靶向药物的舒尼替尼（辉瑞）在2013年公布的III期临床研究结果显示，与索拉非尼相比，具有更高的毒副反应以及更低的有效率而提前结束试验[3]。该研究结果提示作用机理类似的靶向药物并不一定起到相同的临床治疗效果。
3.作用靶点为EGFR的厄洛替尼（罗氏）在肺腺癌的敏感基因人群中表现出显著的生存优势。与索拉非尼联合治疗HCC的II期临床研究也提示可延长肝癌患者的OS（13月）[4]；然而，在2015年公布的SEARCH III期临床研究中，两药联合并没有表现出协同治疗作用[5]。
4.目前，关于索拉非尼联合MEK抑制剂的多项I期及II期临床研究已结束。拜耳医药公司于2014年完成的II期临床研究-BAY 869766，该研究结果表明，两药联合可使无法手术切除的亚洲HCC患者的疾病控制率（DCR）达到44.8%，尤其在RAS基因突变的人群中两药联合的获益最大[6]。这一研究结果表明，索拉非尼联合MEK抑制剂在晚期HCC患者的治疗中具有不错的前景，其优势人群可能是RAS基因突变的HCC患者。鉴于此，目前一项NCT01915602临床研究正在进行中，其入组人群包括RAS基因突变的晚期HCC患者，主要明确索拉非尼联合refametinib作为一线药物治疗HCC的有效性，最终的研究结果令人期待!
二线治疗临床研究
以下是针对索拉非尼治疗后疾病进展或者不能耐受毒负反应的HCC患者的二线治疗临床试验研究。
1.拜耳公司生产的瑞戈非尼和索拉非尼的结构非常类似，瑞戈非尼仅比索拉菲尼多了一个氟原子。最近的一项II期临床试验结果显示，瑞戈非尼作为二线治疗药物可使OS达到13.8个月[7]。因此，多中心III期临床研究-NCT01774344正在进行中[8]。
2.克隆于 1984 年的 MET 受体编码基因 c-MET 是一个新的不同于已知癌基因 RAS 家族的转化基因。1991 年研究证实MET 是目前唯一已知的肝细胞生长因子（HGF）的受体，二者结合可激活多个信号通路，包括：Ras，PI3K，Wnt和Notch通路，产生一系列生物学反应。ARQ 197是高选择性MET抑制剂。2013年公布的ARQ 197 II期临床研究结果提示[12]，作为二线治疗药物，在MET受体高表达的优势人群中，患者TTP达到2.7月vs 1.4月。目前有两项关于MET抑制剂治疗HCC的III期临床研究正在进行中（NCT01755767，NCT01908426），其结果我们拭目以待。
3.雷莫芦单抗（Ramucirumab拮抗VEGFR2的单克隆抗体）是抑制肿瘤血管生成的关键靶点之一。礼来公司最近完成的一项随机、双盲、多中心的III期临床研究（REACH），并将研究结果于2015年7月发表于Lancet Oncol杂志，与安慰剂组比较，HCC患者接受雷莫芦单抗二线治疗并没有显著提高OS[9]。
4.依维莫司（m-TOR抑制剂）作用机制主要包括免疫抑制作用、抗肿瘤作用、抗病毒作用、血管保护作用。由诺华公司组织的EVOLVE-1 III期临床研究结果于2014年发表在JAMA杂志，其研究内容关于索拉非尼治疗进展后依维莫司的疗效观察。结果提示：与安慰剂组比较，OS并没有显示出显著的差异。表明依维莫司无法作为二线治疗HCC[10]。同年发表于Transpl Int杂志关于依维莫司治疗HCC肝移植术后的研究表明，依维莫司可抑制免疫排斥，并可显著降低肝癌复发率[11]，这是目前依维莫司的主要研究方向。
截止目前，已经完成的所有靶向药物临床研究均在III期研究时失败，表明HCC的靶向治疗之路任重而道远。
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参考文献：
1. Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V, et al. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med 2008;359(4): 378-90.
2. Cheng AL, Kang YK, Chen Z, et al. Efficacy and safety of sorafenib in patients in the Asia-Pacific region with advanced hepatocellular carcinoma: a Phase III randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Oncol 2009; 10(1):25-34.
3. Cheng AL, Kang YK, Lin DY, et al. Sunitinib versus sorafenib in advanced hepatocellular cancer: results of a randomized phase III trial. J Clin Oncol 2013;31(32):4067-75.
4. Philip PA, Mahoney MR, Allmer C, et al. Phase II study of Erlotinib (OSI-774) in patients with advanced hepatocellular cancer. J Clin Oncol 2005;23(27):6657-63.
5. Zhu AX, Rosmorduc O, Evans TR, et al. SEARCH: A Phase III, Randomized, double-blind, placebo-controlled trial of sorafenib plus erlotinib in patients with advanced hepatocellular carcinoma. J Clin Oncol 2015;33(6):559-66.
6. Lim HY, Heo J, Choi HJ, et al. Clin Cancer Res. 2014;20(23):5976-85.
7. Bruix J, Tak WY, Gasbarrini A, et al. Regorafenib as second-line therapy for intermediate or advanced hepatocellular carcinoma: multicentre, open-label, phase II safety study. Eur J Cancer 2013;49(16): 3412-19.
8. Study of Regorafenib After Sorafenib in Patients With Hepatocellular Carcinoma (RESORCE). Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01774344? term=NCT01774344&rank=1 [Last accessed on 25 March 2015].
9. Ramucirumab versus placebo as second-line treatment in patients with advanced hepatocellular carcinoma following first-line therapy with sorafenib (REACH): a randomised, double-blind, multicentre, phase 3 trial. 2015 Jul;16(7):859-70.
10. Zhu AX, Kudo M, Assenat E, et al. Effect of everolimus on survival in advanced hepatocellular carcinoma after failure of sorafenib: the EVOLVE-1 randomized clinical trial. JAMA 2014;312(1):57-67.
11. Cholongitas E, Mamou C, Rodrı ´guez-Castro KI, et al. Mammalian target of rapamycin inhibitors are associated with lower rates of hepatocellular carcinoma recurrence after liver transplantation: a systematic review. Transpl Int 2014; 27(10):1039-49.
12. Santoro A, Rimassa L, Borbath I, et al. Tivantinib for second-line treatment of advanced hepatocellular carcinoma: a randomised, placebo-controlled phase 2 study. Lancet Oncol 2013;14(1): 55-63.
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