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美例秀秀｜初诊Ⅳ期,一线抗HER长期获益

2020年05月29日

第36例

病例分享：唐甜甜河北医科大学第四医院

点评专家：张莉莉江苏省肿瘤医院

原癌基因人类表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor-2，HER2)基因是跨膜受体样蛋白，具有酪氨酸激酶活性。在原发性乳腺癌患者中观察到有25%～30%的患者HER2过度表达。曲妥珠单抗是针对细胞核HER2基因调控细胞表达的P185糖蛋白而研制的重组DNA衍生的人源化IgG型单克隆抗体。曲妥珠单抗是抗HER2治疗的标准药物，随着近年来的规范化治疗，越来越多的乳腺癌患者从中获益，本文通过回顾一例曲妥珠单抗治疗HER2阳性型初诊Ⅳ期乳腺癌患者长期获益，总生存时间达3年余的病例，介绍目前有关该类患者的临床治疗思路。

唐甜甜

主治医师、医学硕士

河北医科大学第四医院乳腺中心
妇科乳腺多学科专业委员会常委
以第一作者发表论文10余篇，SCI 1篇

基本情况

患者女性，初治年龄37岁，未绝经。2015年11月16日因“发现右乳肿物10个月，超声提示肝脏多发占位”入院。

入院查体

查体：右乳头凹陷，右乳晕周围可见范围约5cm×4cm橘皮样变区，右乳肿物13cm×10cm，质硬，几乎占据整个乳房，活动度差；右腋下约1.5cm融合淋巴结。

入院辅助检查

乳腺彩超：右乳腺体层实性占位（BI-RADS 5类）；右侧胸壁（第3肋骨处肌层）多发占位，最大者约1.1cm。右腋下、锁骨下多发淋巴结回声异常。乳腺X线片：右侧乳腺癌 BI-RADS 5类。右乳肿物穿刺病理：乳腺浸润癌；ER(0)，PR(0)，HER2(3+)，Ki-67(10%)。胸部+上腹增强CT（2015-11-18）：肝脏多发占位，考虑转移；两侧肋骨、椎体及髂骨多发骨质破坏，考虑骨转移。肿瘤标志物：CEA 6.38ng/ml；CA15-3 26.67U/ml；CA125 23.96U/ml。骨扫描（2015-11-19）：全身多发骨转移。

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胸部+上腹部增强CT（2015-11-18）

骨扫描（2015-11-19）

初步诊断

右乳癌（T₄N₃M₁）Ⅳ期并肝转移、骨转移。

分子分型HER2阳性型。

解救治疗

2015年11月18日开始予以TH×6-TH×2解救治疗：曲妥珠单抗注射液 8mg/kg（6mg/kg）+紫杉醇脂质体300mg。不良反应可耐受。

治疗后复查

查体：右乳肿物约4cm×4cm；右腋下大小约1cm淋巴结。

上腹部增强CT（2016-05-16）：胸骨、两侧肋骨、胸腰椎体密度不均，考虑骨转移。骨扫描（2016-05-19）：与2015年11月骨显像相比，部分浓聚灶消失。

随治疗周期患者肿块变化

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上腹部增强CT（2016-05-16）

骨扫描（2016-05-19）

疗效评价：部分缓解(partial response，PR)。

后续治疗

继续予以曲妥珠单抗维持治疗至今，期间疗效评估为疾病稳定(stable disease，SD)。

骨扫描（2017-11-06）

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上腹部CT（2018-03-08）

总结

患者女性，初治年龄37岁，未绝经。于2015年11月16日因“发现右乳肿物10个月，当地肝脏超声多发占位”就诊。初步诊断：右乳癌（T₄N₃M₁）Ⅳ期并肝转移、骨转移，分子分型HR-/HER2+型。2015年11月18日开始予以TH×6-TH×2解救治疗：曲妥珠单抗注射液 8mg/kg（6mg/kg）+紫杉醇脂质体300mg。化疗反应可耐受。疗效评价：PR。继续予以曲妥珠单抗维持治疗至今，其间评估病情为稳定。截至目前，总生存时间为39个月，依然持续有效。

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治疗历程图

点评专家

张莉莉

主任医师、教授、硕士生导师

江苏省肿瘤医院肿瘤内科病区主任
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
江苏省肿瘤防治联盟乳腺癌专家委员会委员
江苏省医学会肿瘤化疗与生物治疗分会乳腺癌学组副组长
从事肿瘤内科临床、科研及教学工作30余年
擅长乳腺癌的内科治疗

点评

患者为年轻初诊Ⅳ期乳腺癌，治疗上以姑息解救治疗为主。根据入院查体、影像学检查及肿物活检病理，诊断为右乳癌（T₄N₃M₁）Ⅳ期并肝转移、骨转移，分子分型HR-/HER2+型。

1. 明确分子分型，规范治疗

基于多项临床研究的结果，国内外乳腺癌诊疗指南均推荐曲妥珠单抗联合化疗作为HER2阳性晚期乳腺癌的一线标准治疗方案。H0648g和M77001研究^[1~2]证实在紫杉类基础上联合曲妥珠单抗治疗能够显著提高PFS和OS，确立了曲妥珠单抗联合紫杉类在一线标准治疗的地位。H0648g研究是一个随机的多中心试验，比较了HER2阳性转移乳腺癌的患者一线使用曲妥珠单抗联合化疗与化疗单用优劣。共计入组469例患者，结果显示曲妥珠单抗联合化疗组明显优于单用化疗组，主要终点中位至疾病进展时间（7.2个月 vs 4.5个月；P＜0.0001 ），总有效率（45% vs 29%；P＜0.001 ），中位总生存时间（25.1个月vs 20.3个月；P=0.005）。其中曲妥珠单抗联合紫杉醇组与单用紫杉醇组相比，优势明显，如主要研究终点中位疾病进展时间（6.7个月vs 2.5个月；P＜0.0001），次要终点总有效率（38% vs 15%；P＜0.001）、中位总生存时间（22.1个月vs18.4个月；P=0.17）。CHAT^[3]、US Oncology研究证实，曲妥珠单抗联合双化疗药较联合单化疗药相比显著延长PFS，但未能显著延长OS，不良反应有所增加。因此在临床实践中需要根据患者的肿瘤负荷及耐受性决定选择单药或双药化疗联合曲妥珠单抗。而CLEOPATRA研究^[4]则证实，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗的PH双靶一线治疗，较单靶相比显著延长了HER2阳性晚期乳腺癌的mPFS（18.7个月vs 12.4，HR=0.68, P=0.001）和OS（56.5个月vs 40.8个月，HR=0.68, P＜0.001）。目前帕妥珠单抗已在国内上市，一线治疗也可考虑双靶联合化疗方案。本病例采用曲妥珠单抗联合紫衫醇单药治疗，完成8周期化疗，疗效达到PR，耐受性良好。

2. 维持治疗，持续抗HER2，持续获益

根据《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2018V1》指出：患者接受曲妥珠单抗联合化疗时，有效化疗应持续至少6～8个周期，同时取决于肿瘤疗效和患者对化疗的耐受程度。化疗停止后，建议继续曲妥珠单抗维持治疗。对于HER2阳性晚期乳腺癌患者，既往的各项临床研究显示，曲妥珠单抗联合化疗后给予曲妥珠单抗维持治疗至疾病进展，维持阶段的不良反应发生率低。因此在临床实践中，在化疗达到最佳疗效或不良反应难以耐受时，可以停止化疗，而使用耐受性良好的曲妥珠单抗维持治疗。在维持治疗过程中需要密切关注不良反应并定期评估患者病情变化。此病例在使用TH方案8周期后，继续予以曲妥珠单抗维持治疗，毒副反应可耐受，维持治疗时间长达33个月，治疗开始至今已达39个月，获益明显。

该病例在肿瘤病灶影像资料完整性上稍显不足，如没有乳腺病灶的影像图片、没有近期的影像评估资料。另外，该患者存在多发骨转移，治疗中应给予双膦酸盐以预防或治疗骨相关事件，对于椎体转移部位需要评估脊髓压迫风险而决定是否需要局部治疗。

此病例为HR-/HER2+型晚期乳腺癌，治疗伊始即开始使用抗HER2联合单药化疗，取得显著疗效且耐受性良好，化疗8周期后予以曲妥珠单抗维持治疗，目前病情控制达到39个月。对于HER2阳性晚期乳腺癌患者而言，尽早并持续的抗HER2治疗是使患者获益的重要保证。

参考文献

[1] BASELGA J, CORTÉS J, KIM SB, et al. Pertuzumab plus Trastuzumab plus Docetaxel for Metastatic Breast Cancer[J]. New England Journal of Medicine, 366(2):109–119.

[2] MARTY M, COGNETTI F, MARANINCHI D, et al. Randomized phase II trial of the efficacy and safety of trastuzumab combined with docetaxel in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer administered as first-line treatment: The M77001 study group[J]. J Clin Oncol,2005,23(19):4265-4274.

[3] WARDLEY AM, PIVOT X, MORALES-VASQUEZ F, et al. Randomized phase II trial of first-line trastuzumab plus docetaxel and capecitabine compared with trastuzumab plus docetaxel in HER2-positive metastatic breast cancer[J]. J Clin Oncol,2010,28(6):976-983.DOI:10.1200/JCO.2008.21.6531.

[4] MILES D, IM YH, FUNG A, et al. Effect of docetaxel duration on clinical outcomes: Exploratory analysis of CLEOPATRA, a phase III randomized controlled trial[J]. Ann Oncol.,2017,28(11):2761-2767.

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