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【JAMA Oncology】国际肿瘤学期刊上的中国原创声音——中国医学科学院肿瘤医院王洁团队为无创检测(bTMB)指导肺癌免疫治疗再添力证！

2019年03月01日

来源：肿瘤资讯

肿瘤突变负荷（tumor mutational burden，TMB）是免疫检查点抑制剂（包括PD-1/PD-L1单抗等）的疗效预测指标之一。利用外显子组测序计算TMB是“金标准”，然而临床难以常规应用。基于二代测序技术基因组合（NGS panel）估测TMB是可行的替代手段，但如何选择临床适用的NGS panel尚缺乏有效的研究证据。另外，受限于晚期肺癌患者组织标本可及性较差，利用外周血进行TMB（bTMB）检测成为近年研究的热点，但目前尚无基于中国人群的报道。

国际肿瘤学知名杂志JAMA Oncology（影响因子20.87）2月28日在线发表了由中国医学科学院肿瘤医院王洁教授团队与思路迪公司共同完成的最新研究成果——基于NGS panel检测的血液肿瘤突变负荷作为非小细胞肺癌患者免疫治疗的潜在生物标志物。

该研究的整体设计包括四部分：理论模型、虚拟验证、技术验证及临床验证。

图1 实验设计流程图

首先，基于TCGA数据库，研究随机抽取10~700个基因形成虚拟NGS panel，结果显示，当包含的基因数≥150个时，NGS panel计算的TMB与WES计算的TMB有较好的相关性；纳入同义突变可使相关性进一步提高。基于该结果，研究设计并优化了包含150基因的NGS panel（NCC-GP 150）。在实体瘤中，通过虚拟验证对比结果显示，NCC-GP 150计算的TMB相比随机抽取150个基因生成的大部分CGP计算的TMB有更好的相关性，提示NGS panel纳入150个基因进行TMB计算具有较好的代表性。该研究继而通过与美国FDA批准的可用于TMB估测的NGS panel进行比较，结果提示NCC-GP 150与MSK-IMPACT（468基因）和F1CDx（324基因）的TMB估测性能相当，分别为r²=0.96 、r²=0.97、 r²=0.96。在Rizvi队列中，NCC-GP150估算的TMB（高vs低）能有效预测抗PD-1治疗的疗效（mPFS，14.5 m vs 5.2 m；P=0.03）。

图2 Panel设计和虚拟验证（A、B、C、D）

在完成虚拟验证之后，研究纳入48例晚期非小细胞肺癌外周血及肿瘤组织配对标本进行技术验证。NCC-GP 150计算的bTMB 与WES计算的TMB有较好的相关性；当bTMB cutoff ≥6时，约登指数达到最佳（0.59，敏感性 88%，特异性 71%）。这一结果也与2018年8月发表于Nature Medicine期刊上的结果相当(r=0.62 vs r=0.64)。

图3 技术验证

最后，在临床验证部分中，研究共纳入50例接受PD-1/PD-L1单抗单药治疗的晚期非小细胞肺癌患者。当采用bTMB ≥6定义为bTMB-H时，患者免疫治疗的无进展生存（PFS）及客观缓解率（ORR）相比bTMB-L患者显著改善（mPFS， NR vs 2.9 m；ORR，39.3% vs 9.1%），且治疗应答组的bTMB水平显著高于未应答组。这一差异在PD-1/PD-L1作为一线或二线治疗的患者中更为显著（ORR，61.1% vs 6.7%）。无论单因素或多因素分析，bTMB均是PFS和ORR的独立预测因素。

图4 临床验证

中国医学科学院肿瘤医院王洁教授为该研究发表文章的通讯作者，王志杰教授、段建春教授以及思路迪公司蔡尚立博士、韩苗博士作为共同第一作者。该研究同时获得国家重点研发计划、国家自然科学基金重点项目、面上项目及北京市自然科学基金面上项目等基金资助。该项研究首次系统建立了NGS panel计算TMB/bTMB的理论模型及临床可行性，为无创检测(bTMB)指导肺癌免疫治疗增添了有力证据，为未来NGS panel的设计提供了新的方向。

2021年03月29日

蒋文文

成都双流世济诊所 | 心血管内科

谢谢分享，继续学习。

2020年04月17日

马文松

学习

2020年04月17日

苏伟升

学习

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