骨与软组织肉瘤是相对罕见的实体瘤，而肺部是骨与软组织肉瘤转移的常见部位之一。研究证实，阿帕替尼对肉瘤尤其是肉瘤肺转移的疗效显著，与此相关的3项研究也登上了今年ESMO大会的壁报。【肿瘤资讯】特邀华中科技大学同济医学院附属协和医院的陈静教授、四川大学华西医院的屠重棋教授、姚凯教授和上海交通大学瑞金医院的张伟滨教授，他们作为主要研究者重点分析与点评这几项研究的结果与启示。
研究概况1：阿帕替尼治疗晚期肉瘤的疗效和安全性
晚期肉瘤的治疗目前尚无标准的二线治疗方案。既往研究表明，小分子抗血管生成药物对一线化疗失败后晚期肉瘤可能有较好的疗效。本研究回顾性地评估了阿帕替尼治疗晚期肉瘤患者的安全性和疗效。
方法：
回顾性分析接受阿帕替尼治疗（250-500mg/天）的晚期肉瘤患者，根据RECIST 1.1标准评估客观缓解率，无进展生存期（PFS）并分析安全性。
共有52例患者接受阿帕替尼治疗，37例（纳入分析， 其中包括7例腺泡样软组织肉瘤（ASPS），5例PNET /尤文氏肉瘤，4例骨肉瘤，4例软骨肉瘤，3例滑膜肉瘤，4例未分化的多形性肉瘤，4例平滑肌肉瘤，2例血管肉瘤，1例横纹肌肉瘤，1例脊索瘤，1例分化的脂肪肉瘤和1例透明细胞肉瘤。
7例（13.5％）患者接受阿帕替尼作为一线治疗，17例（45.9％）和15例（40.5％）患者分别接受阿帕替尼作为二线或三线及以后治疗。结果表明，18例（48.6％）患者实现肿瘤消退、1例ASPS患者实现完全缓解，8例（21.6％）患者为部分缓解，21例（56.8％）患者病情稳定。5例ASPS患者的疾病控制率为100％。所有患者的中位PFS为12个月。最常见的治疗相关不良事件包括甲状腺功能减退蛋白尿，高血压，手足综合征。
专家解读
华中科技大学同济医学院附属协和医院肿瘤中心
主任医师 教授 骨软组织肿瘤科主任
中国抗癌协会肉瘤专业委员会放化疗学组副组长
中国医药教育协会骨与软组织肿瘤专业委员会常务委员
中国抗癌协会整合肿瘤心脏病学分会委员
中国抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专业委员会化疗学组委员
中国临床肿瘤学会肉瘤专家委员会委员
中国临床肿瘤学会黑色素瘤专家委员会委员
中国临床肿瘤学会智慧医疗专家委员会委员
湖北省抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专业委员会副主任委员
湖北省抗癌协会肿瘤心理学专业委员会常务委员
湖北省抗癌协会小儿肿瘤专业委员会委员
我国晚期肉瘤的发病与治疗现状：发病率较低，治疗选择少
陈静教授：肉瘤的发病率总体来说是比较低的，但由于我国人口基数较大，每年总体发病人数较多，目前我国对这一瘤种的认识度依然较低，专门从事肉瘤工作的临床医生和科研工作较少，诊治水平参差不齐，同时发病呈现年轻化趋势。近年来，国内肉瘤治疗陆续出现了阿帕替尼、安罗替尼等国产药物，获得了一些不错的进展。
阿帕替尼治疗肉瘤的回顾性研究：对腺泡样软组织肉瘤疗效更好
陈静教授：该研究主要有3个特点：第一，研究周期较长、患者较多，两年半的时间随访了53例患者。第二，亚型相对较齐全，从常见的滑膜肉瘤到少见的软骨肉瘤一共覆盖了12个亚型。第三，三线及以后的患者比例较高，除了对化疗不敏感（如腺泡样软组织肉瘤和软骨肉瘤）的患者采取一线治疗外，阿帕替尼作为二线治疗的比例近46%，三线及以后的治疗比例近40%。
这一研究表明阿帕替尼治疗进展期肉瘤具有良好的抗肿瘤活性，特别对于腺泡样软组织肉瘤这一特殊亚型的有效率更高。总体来说，在所有患者中观察到了50%患者出现肿瘤的消退，达到PR的患者占21.6%，疾病控制率是78%。而在腺泡样软组织肉瘤中其疾病控制率达100%，还有1例患者实现完全缓解。
陈静教授：目前在中国骨与软组织肉瘤的药物选择还是较少。未来，我认为阿帕替尼的研究前景主要集中在2个方面：第一，抗血管生成治疗与化疗相结合，以改善对化疗不太敏感人群的有效率，我们在临床中也已开展了一些小样本的探索，观察到具备探索前景。第二，阿帕替尼这一类抗血管生成药物与免疫治疗相结合，这一结合不仅局限在肉瘤方面，在很多瘤种都有很好的研究前景。
研究概况2：晚期肿瘤的篮子研究-阿帕替尼在肉瘤肺转移和非肺转移患者中的临床观察
背景：
临床前数据显示，阿帕替尼在肺中具有很高的血药浓度。该研究旨在探索性评估阿帕替尼治疗骨与软组织肉瘤肺转移患者的的疗效和安全性。
本研究分析了接受阿帕替尼500mg或250mg治疗的晚期骨与软组织肉瘤患者，进行肿瘤缓解评估和生存分析。
结果：
在103例患者中，其中30例无肺转移，73例肺转移的患者为骨肉瘤（56％）和软组织肉瘤（37％）的肺转移。在肺转移患者中， mPFS为12.9个月，mOS为21.9个月。在接受阿帕替尼500mg的肺转移患者中，ORR和DCR分别为55.1％和89.8％；而阿帕替尼250mg治疗的ORR和DCR分别为20％和80％。对于无肺转移的患者，mPFS为6.0个月，mOS为10.7个月。阿帕替尼用于一线治疗的ORR和DCR分别为64％和88％；在二线治疗中，ORR和DCR分别为42％和84％，用于三线治疗的ORR和DCR分别为33％和100％。对于肺转移患者，最常见的AE包括手足综合征、腹泻、高血压。
专家解读
四川大学华西医院骨科教授、主任医师、博士研究生导师
中国医药教育协会骨与软组织肿瘤专委会副主委
SICOT中国部骨与软组织肿瘤专委会副主委
中国医师协会骨与软肿瘤专委会副主委
中国医促会3D打印专委会副主委
中国抗癌协会肉瘤专业委员会常委
中华医学会骨科分会骨肿瘤学组委员
四川省医学会创伤专委会主委
四川省医学会骨科专委会副主委
四川省医师协会骨科分会副会长
四川省医学会骨科专委会骨肿瘤学组组长
骨与软组织肉瘤确诊时大多已发展为肺转移
屠重棋教授：骨与软组织肉瘤的总体发生率并不太高，，由于非常罕见有时候也称为“孤儿病”。但是转移率非常高，一般70%患者在确诊时已经转移，而肺部是最常见的转移部位，而且潜伏期很长，很难发现。
阿帕替尼对于一线化疗失败的患者疗效较好
屠重棋教授：阿帕替尼是靶向VEGFR2的血管生成抑制剂，我们从2014年下半年开始在临床上进行探索，目前积累了200多例患者。经过随访发现，阿帕替尼对于一线化疗失败的患者疗效较好，主要体现在几个方面：第一，对肺转移结节，过去的二线化疗效果并不显著，而且患者痛苦较大，而阿帕替尼能使患者肺部结节迅速消失，尤其是对于腺泡样状软组织肉瘤，其消除率可达80%甚至更高。第二，阿帕替尼能显著延长患者的PFS。我们中心的患者PFS长达8-10个月由于我们的患者都是在我们中心开展手术或化疗，相对来说比其他医院的患者更早进行药物干预，因此我们的患者在接受阿帕替尼治疗后获得的PFS较长。第三，阿帕替尼并不是直接杀死肿瘤细胞，而是通过抑制肿瘤血管生成，因此需要长期服药，停药后会发生复发与反弹。未来，阿帕替尼仍需要开展多中心、大样本的扩展研究，包括疗效与副作用的进一步分析。对于阿帕替尼耐药的患者，我们也在尝试后续使用PD-1单抗治疗。
阿帕替尼为肉瘤治疗的新选择
姚凯教授：该研究共纳入103例患者，研究结果显示阿帕替尼疗效较好。从剂量来看，部分患者使用250mg剂量，部分使用500mg剂量，总体上500mg剂量的疗效更好。从治疗线数来看，部分患者是出现肺转移后就一线使用阿帕替尼，部分患者为二、三线用药，总体上有一定的差异，但因纳入患者较少且患者基线稍有差异，结果未体现出显著性差异。从副反应来看，最常见的副反应包括手足综合征、高血压以及蛋白尿，这些副反应的出现与药物疗效有相关性。对于肉瘤这一发病率较低的瘤种，传统的治疗药物较少，标准治疗有其局限性，而阿帕替尼这一类抗血管生成抑制剂在肉瘤上取得的突破是值得肯定的。
研究概况3：气胸是肺转移性肉瘤中VEGFR2靶向治疗的高灵敏度预测指标
背景：
转移性骨与软组织肉瘤的预后往往很差，而近期研究表明小分子VEGFR2抑制剂在转移性骨与软组织肉瘤有较好的疗效，但因响应持久性差异较大而受到限制。
方法：
从2016年1月至2018年6月，44例肺转移性肉瘤患者接受阿帕替尼治疗，包括32例骨肉瘤，4例尤文肉瘤，3例平滑肌肉瘤，2例软骨肉瘤和3例其他肉瘤。阿帕替尼的起始剂量为250~500mg/天，实际剂量根据个体耐受性进行调整。根据RECIST 1.1标准评估无进展生存率（PFS），用于分析响应持久性的潜在预测因子。
结果：
6个月的平均PFS为58.9 ± 8.4％，响应持续时间从1个月到17个月不等。不良反应包括气胸11例（25.0％）。11例气胸患者中有9例未停药或极少停药，5例患者自行恢复，3例通过管引流术恢复，1例视频辅助胸腔镜清创术治疗胸腔积液。多变量分析显示，AEs（HR = 0.29 p = 0.008）和肉瘤类型（骨肉瘤与其他，HR = 0.17，p = 0.001）是VEGFR2i治疗中评估PFS的独立预测因子。值得注意的是，气胸是所有AE中最为相关的预测因子（HR = 0.29，p = 0.036），这表明气胸很可能是一个与机制相关的、预测VEGFR2i治疗肺转移性骨肉瘤疗效的高灵敏度的指标。因此，在出现气胸时不鼓励患者停药。
专家解读
主任医师，教授，博士生导师
上海交通大学医学院附属瑞金医院骨科主任
上海市伤骨科研究所副所长
中华医学会骨科学分会委员
中华医学会骨质疏松和骨矿盐委员会委员
中国医师协会骨科医师分会委员
中国医师协会骨科医师分会骨肿瘤工作委员会委员
中华医学会骨科学会基础学组副组长
中华医学会骨科学会骨肿瘤学组委员
中国抗癌协会肉瘤专业委员会常务委员
上海市骨质疏松专科委员会副主任委员
上海骨科医师协会副会长等
张伟滨教授：肺部是大多数恶性肿瘤最常见转移部位，肉瘤也一样。肉瘤的肺转移发生率在85%以上，大多数晚期肉瘤患者都死于肺转移。
目前，肉瘤的肺转移尚无较好的治疗手段。很多肉瘤患者在前期治疗时都使用过大剂量化疗，一旦出现化疗耐药后都会出现肺转移，因此大多数肺转移患者再使用化疗也没有效果。现在，我们也开发了很多二/三线化疗药物，但临床疗效非常令人沮丧。例如骨肉瘤的肺转移，只有不到20%的患者通过二线化疗联合手术切除肺转移灶的方式达到5年生存，但是80%以上患者最终还是面临死亡。因此，肉瘤肺转移的临床治疗现状不容乐观。
气胸是阿帕替尼治疗肉瘤肺转移的预测因子
张伟滨教授：基于前期的研究结果，阿帕替尼对软组织肉瘤肺转移的疗效较好，其PFS约为5个月。而对于骨肉瘤的肺转移，初步数据显示其PFS达到了8个月，由此可见阿帕替尼对于不同肉瘤的肺转移具有不同的疗效。然而，靶点抑制能抑制肿瘤转移的同时也会带来一些副作用，如疲劳、手足皮肤反应、等，气胸也是常见的并发症之一，尤其对于肺转移的患者。从疗效角度来说，有效的患者在肺转移灶会出现空洞化，除了肿瘤缩小外，空洞化还会导致气胸，因此气胸是肉瘤肺转移的常见并发症。如果气胸得不到很好的处理，患者会呼吸困难进而危及生命。但是，临床观察到出现气胸的患者往往具有疗效较好的共存现象。过去，一旦出现严重的气胸并发症，患者需要减药或停药，对于靶向药物，减量或停药会导致肿瘤迅速反弹，因此我们要对副作用进行有效控制，避免靶向药物的减量或停药以维持疗效，目前我们正在探索黏连剂来控制气胸。
阿帕替尼可能是具有组织相关性的靶向药物
张伟滨教授：根据研究报道，个人认为阿帕替尼治疗肉瘤的主要靶器官为肺部。既往研究可见，阿帕替尼可能是具有组织相关性的药物，对于肉瘤特别是骨肉瘤，阿帕替尼对肺转移患者疗效突出。在阿帕替尼早期的研发与临床研究中尚未明确解释这一现象的机制，这一问题有待进一步的研究。若能弄清这一机制，阿帕替尼将是肉瘤肺转移的治疗首选药物。
苏公网安备32059002004080号
