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CSCO专访陈功教授：消化道肿瘤免疫治疗的分子标志物检测

2018年10月12日

来源：肿瘤资讯

以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗是今年CSCO大会的一个大“热点”话题。虽然免疫治疗在消化道肿瘤领域刚刚起步，但其疗效已初露端倪。然而没有一种药物能够治疗所有患者，而且，鉴于伴随免疫治疗可能产生的药物毒性及治疗安全性问题，因此，在开始免疫治疗前，筛选优势患者就成为治疗成功的关键。【肿瘤资讯】有幸在2018年CSCO期间采访了结直肠癌领域年轻一代领军人物陈功教授，请他结合中山大学肿瘤中心的最新研究数据，就分子标志物检测对消化道肿瘤免疫治疗的必要性做了介绍。

陈功

教授

副主任医师，中山大学附属肿瘤医院结直肠科副主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）副秘书长、常务理事；
2015-2017年ASCO学术委员会委员；
CSCO青年专家委员会第一届主任委员；
中国抗癌协会大肠癌专业委员会委员；
CSCO结直肠癌专委会常委；
CSCO结直肠癌指南专家组秘书、执笔人；
CSCO全国胃肠道间质瘤专家委员会委员、胃肠胰神经内分泌肿瘤专家委员会委员；
中国医师协会结直肠外科医师分会常务委员；
广东省大肠癌专业委员会常委；

消化道肿瘤免疫治疗分子标志物

陈功教授： 在消化道肿瘤免疫治疗领域，目前唯一可用于筛选免疫治疗疗效的指标就是MSI（微卫星不稳定）的状态。

MSI只是一种分子表型，它背后真正机制是DNA复制过程中纠错系统出现问题。肿瘤细胞会产生大量不正常的DNA片段，最终导致蛋白质异常，形成新抗原，从而刺激人体的免疫系统识别肿瘤细胞。免疫治疗的核心其实就是刺激机体免疫系统识别并杀伤肿瘤细胞，而高度微卫星不稳定（MSI-H）状态所带来的大量新抗原的形成就具备了刺激机体免疫系统的能力，因此可以用于筛选免疫治疗的优势人群。

TMB（肿瘤突变负荷）也是最近提出的用于预判免疫治疗疗效的标志，在此基础上提出了更新的概念，即肿瘤新抗原负荷TNB。肿瘤新抗原能更有效地刺激人体免疫细胞，这是非常有前途的一种新标志。此外POLE和POLD基因突变也是很有前景的标志，二者突变后导致肿瘤突变负荷明显增高，产生大量新抗原。

让免疫治疗变得更加精准，进一步提高免疫治疗疗效，仍有很长的路要走；当前我们要重视肿瘤免疫治疗的理论和基础研究，并将其转化为更多的临床新型研究。

在没有其它当前的标准治疗方案可供选择的情况下，如果想要尝试免疫治疗，就应该进行相关检测

陈功教授：中山大学肿瘤中心的4000多例肠癌中，MSI-H发生率在12%左右，II期最高，接近18%，IV期最低，只有4.7%，越早期患者，MSI-H的机会越高，而目前获批免疫治疗的适应证却多为晚期患者，只有5%左右。

2017年5月FDA快速批准了PD-1抗体帕博利珠单抗（Pembrolizumab）用于治疗带有高度微卫星（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的不可切除或转移性实体瘤的儿童和成年患者。这是FDA有史以来首次基于常见生物标志物而非肿瘤原发部位批准的适应证，具有划时代意义，也体现了微卫星/错配修复缺陷状态作为免疫治疗疗效预测因子的重要性。此次获批是基于5项研究共149例MSI-H/dMMR患者的临床数据，结果显示帕博利珠单抗在MSI-H/dMMR患者中总体ORR达到39.6%。批准的帕博利珠单抗MSI-H适应证包括结直肠癌、小肠癌、胃癌、食管癌、胆管癌、胰腺癌等在内的15种不同的实体肿瘤，因此，MSI-H的实体瘤患者，不论肿瘤的解剖位置，都可能从免疫治疗中获益。反之对于MSS（微卫星稳定）的肿瘤若给予免疫干预，则几乎没见到疗效，因此不推荐使用。

回到消化道肿瘤，所有肠癌患者均应检测MSI状态，筛选最可能从免疫治疗中获益的人群。其它瘤种也要进行检查，尤其是罕见实体肿瘤。在没有其它标准治疗的情况下，如果想要尝试免疫治疗，就应该进行相关检测。随着越来越多新型标志物的出现，可能未来必需进行检测的标志靶点会越来越多，如前面提到的TMB、TNB、POLE、POLD等等。

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